強力天麻杜仲丸聯合基礎免疫治療顯微鏡下多血管炎繼發周圍神經病變臨床研究*

楊 涓，劉 超，秦文熠，賈 萍，吳大章，錢春艷△

（1. 重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400016； 2. 太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 401366）

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）是一組以血管壁局灶性壞死性炎癥病變為特征的多系統疾病，目前主要分為肉芽腫性血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）及變應性嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）。研究表明，血管炎繼發的周圍神經病變癥狀與系統性損害嚴重程度和病情進展速度有關［1］。由于供應周圍神經的神經滋養血管發生炎性壞死，導致周圍神經病變［2-4］。目前AAV繼發的周圍神經病變臨床治療效果欠佳，遺留的麻木感及運動功能障礙嚴重影響患者的生活及工作。AAV中MPA及EGPA繼發周圍神經病變的發病率為20%～65%。本研究中以強力天麻杜仲丸為干預藥物，探究了MPA繼發周圍神經病變的有效治療方法及可能的作用靶點，為進一步改善預后提供新思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：AAV 目前尚無統一的診斷標準，更多依靠臨床識別潛在的血管炎性或肉芽腫性疾病類型及組織學、血清學和影像學等輔助檢查。AAV 的診斷特征見表1（AGPA 為變應性肉芽腫性血管炎），具有這些特征的患者均進行血清免疫學檢測，ANCA 成對陽性［核周型ANCA（p- ANCA）與抗髓過氧化物酶抗體（MPO）陽性］者確診（非成對陽性患者暫未納入研究）。MPA 的主要臨床特征及發生率見表2。

表1 AAV的診斷特征Tab.1 Diagnostic characteristics of AAV

表2 MPA的主要臨床特征及發生率（%）Tab.2 Main clinical characteristics and incidence of MPA（%）

納入標準：依據血清免疫學聯合影像學檢查確診為AAV，且屬MPA；繼發神經病變；對本研究擬用藥物無禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：其他類別AAV；相關資料不完整；不愿配合研究；心、肝、腎等臟器嚴重病變。

剔除標準：病程中因藥物誘發肝功能損傷、由于病情加重出現腎功能衰竭、嚴重肺泡出血等危及生命的情況。

病例選擇與分組：選取醫院2018 年3 月至2021 年12 月收治的MPA 繼發周圍神經病變患者60 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表3。

表3 兩組患者一般資料比較（n=30）Tab.3 Comparison of the patients′ general data between thetwo groups（n=30）

1.2 方法

兩組患者均予基礎免疫治療，包括以激素聯合環磷酰胺、嗎替麥考酚酯及他克莫司等免疫抑制劑。治療1 個月后，觀察組患者加服強力天麻杜仲丸（太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，國藥準字Z20026855，規格為每丸0.25 g），每次12 丸，每日3 次。并根據兩組患者病情逐漸減少激素用量，免疫抑制劑續用。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標

檢測感覺神經傳導速率。所得數值均與文獻［5］中正常值比較，（運動和感覺）神經傳導速率＜正常值-2.58倍標準差為減慢。檢測MPO抗體的滴度、紅細胞沉降率（ESR）及C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）水平。中醫癥狀參照《中醫癥狀分級量化表》評價，分為下肢水腫、疼痛、神疲乏力、四肢麻木4個癥狀，癥狀程度均分為無、輕度、中度、重度，分別計0，1，2，3分，得分越高表明癥狀越嚴重；生活質量采用簡明健康狀態量表（SF-36量表）評分［6］，包括生理功能、軀體疼痛、整體健康、活力狀況、社會功能、情感職能、精神健康等維度，得分越高表明生活質量越好。統計患者治療期間惡心嘔吐、脫發、骨髓抑制（表現為白細胞計數下降等）、感染的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以X±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表4 至表8。表6 中各癥狀均以治療前即出現為準（方便與治療后比較）。觀察組中有5例未出現下肢水腫，15 例未出現神疲乏力；對照組中分別有6 例、13 例未出現相應癥狀。

表4 兩組患者中醫癥狀評分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（±s，point）

表4 兩組患者中醫癥狀評分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（±s，point）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組治療后比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01。表5至表7同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，**P ＜0.01；Compared with those in the control group after treatment，#P ＜0.05，##P ＜0.01（for Tab.4 - 7）.

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表5 兩組患者SF-36量表各維度評分比較（±s，分，n=30）Tab.5 Comparison of score of each dimension in SF - 36 between the two groups（±s，point，n=30）

表5 兩組患者SF-36量表各維度評分比較（±s，分，n=30）Tab.5 Comparison of score of each dimension in SF - 36 between the two groups（±s，point，n=30）

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表6 兩組患者炎性指標及血清MPO抗體滴度比較（±s，n=30）Tab.6 Comparison of inflammatory indexes and serum MPO antibody titer between the two groups（±s，n=30）

表6 兩組患者炎性指標及血清MPO抗體滴度比較（±s，n=30）Tab.6 Comparison of inflammatory indexes and serum MPO antibody titer between the two groups（±s，n=30）

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表7 兩組患者周圍神經傳導速率比較（±s，m/s，n=30）Tab.7 Comparison of peripheral nerve conduction velocity between the two groups（±s，m/s，n=30）

表7 兩組患者周圍神經傳導速率比較（±s，m/s，n=30）Tab.7 Comparison of peripheral nerve conduction velocity between the two groups（±s，m/s，n=30）

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表8 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=30］Tab.8 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=30］

3 討論

AAV 是一類以寡免疫復合物形成的壞死性肉芽腫性血管炎，臨床常累及多系統，以呼吸道、腎臟及周圍神經病變較多見。部分患者甚至以神經系統表現為首發癥狀。累及周圍神經時，可出現相應支配區域的燒灼感、疼痛及麻木感，還可出現肌無力、肌萎縮和感覺性共濟失調。在AAV 中，繼發的周圍神經病變較常見。MPA 是與ANCA 相關且主要侵犯小血管的系統性壞死性血管炎，病理特征為小血管節段性纖維樣壞死，可導致現腎、肺、周圍神經等重要臟器受累，死亡率高［6-8］。大多數患者可發生周圍神經病變，部分患者甚至以神經病變為主要臨床表現而被發現。受累類型可能為多發性單神經炎、對稱性或非對稱性多神經病變，顱神經受累相對少見。由于神經系統損害不可逆，故MPA 患者遺留的神經病變癥狀如麻木、疼痛、肢體運動障礙等較難得到改善。

ESR，CRP，IL-6的水平與MPA的活動度相關，3個指標水平越高，疾病預后也越差。本研究中，行基礎免疫治療前，兩組患者的ESR 和CRP 水平均顯著升高，符合MPA 患者的血清學特征。經免疫治療（激素聯合免疫抑制劑方案）后，兩組患者ESR，CRP，IL-6水平均較治療前明顯下降。本研究中發現，患者血清學中炎性指標升高的程度與患者周圍神經病變的嚴重程度及累及神經數目無顯著相關性，且超過半數的患者出現雙下肢脛神經及腓總神經損傷，成為MPA 繼發周圍神經病變的主要類型。本研究中發現，兩組患者免疫治療后相關炎性指標水平均明顯下降，觀察組患者炎性指標的改善程度較對照組更明顯，且神經傳導速率均明顯改善，提示加用強力天麻杜仲丸可更好地改善免疫炎性癥狀，從而抑制周圍神經進一步損害。

本研究中，觀察組患者后續病程中極少出現中醫神疲乏力癥狀。同時患者的生活質量評分較對照組顯著升高，這可能與強力天麻杜仲丸組方藥物具有散風活血、舒筋止痛功效有關。該藥可改善中風后肢體麻木癥狀，臨床療效顯著。天麻素和對羥基苯甲醇為天麻的主要成分，分別具有鎮痛解痙、祛風通絡及抗血小板聚集作用；當歸和藁本中均含阿魏酸，具有抗炎、緩解血管痙攣等作用；杜仲、當歸和藁本等藥物中含咖啡酸、綠原酸，有鎮痛及活血抗炎作用［9-11］。可見，強力天麻杜仲丸可顯著抑制炎性細胞的浸潤，顯著提高神經的抗氧化強度，增強神經的耐缺氧能力，故其在一定程度上能有效抑制MPA 周圍神經系統的損傷進程，從而提高療效。強力天麻杜仲丸同時能增強成骨細胞活性，減弱破骨細胞活性，從而有效對抗服用激素后的骨質疏松及肌腱韌帶損傷效應［12］，故觀察組患者神疲乏力癥狀較輕。

兩組患者發生的不良反應相似，且均存在消化道反應及骨髓抑制，這與血管炎治療中抗風濕藥物的使用密切相關。但本研究因納入樣本量較少，研究結果有一定的局限性，故還需進一步擴大樣本量，以便深入探討強力天麻杜仲丸的作用機制及作用靶點，為MPA 繼發周圍神經病變提供更廣闊的治療思路。

綜上所述，強力天麻杜仲丸聯合基礎免疫治療MPA 繼發周圍神經病變，可有效改善患者的周圍神經傳導及MPO 抗體滴度，減輕炎性反應及中醫癥狀，并提高其生活質量。