補陽還五湯治療氣虛血瘀型一氧化碳中毒遲發性腦病的Meta 分析?

張 謙

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

一氧化碳中毒能夠導致機體多臟器功能損害，嚴重時還可引起急性中毒死亡。臨床部分一氧化碳中毒患者經緊急搶救或未治療其意識障礙，恢復2～60天后（“假愈期”）會出現以意識障礙、精神行為異常、認知障礙等神經、精神異常癥狀為主要特征的綜合征，此為一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalophathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）［1］。有數據顯示，我國DEACMP 發生率約為3%～40%，其中25%患者會遺留永久性神經后遺癥［2］。當前臨床對于DEACMP 的治療尚缺乏證據級別較高的推薦方案，常予改善腦循環、營養神經、高壓氧等經驗性治療方法，其中，高壓氧在國內外被多數臨床醫師應用，療效得到認可［3］。但臨床實踐發現，中藥聯合高壓氧治療DEACMP 較單純高壓氧治療療效更佳［4］。補陽還五湯有益氣活血通絡的作用，是臨床治療氣虛血瘀型腦血管病的經典方劑，臨床應用該方治療DEACMP 效果良好，但缺乏其療效的系統性評價。鑒于此，本研究采用系統評價方法評價補陽還五湯治療氣虛血瘀型DEACMP 的有效性，為臨床應用該方提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究類型在國內發表的補陽還五湯治療DEACMP 的臨床隨機對照研究，文獻中患者一般資料完整，組間均衡可比。

1.2 研究對象患者符合《一氧化碳中毒臨床治療指南（四）》［5］的相關診斷標準，有一氧化碳中毒病史，假愈期明確，結合臨床表現、顱腦CT、MRI 確診。中醫辨證為氣虛血瘀證。

1.3 干預措施兩組患者均予吸氧、藥物（腦細胞活化劑、自由基清除劑等）、康復等常規治療，在此基礎上，對照組應用高壓氧治療，試驗組應用補陽還五湯聯合高壓氧治療。療程不限。

1.4 結局指標1）治療總有效率，治愈：神經、精神癥狀基本消退，無言語、認知功能障礙；好轉：癥狀較治療前改善，但有一定程度意識、認知功能障礙，未達到治愈標準；無效：與治療前癥狀比較無改善。治療總有效率=治愈率+好轉率；2）腦電圖正常率；3）簡易精神狀態檢查（mini mental state examination，MMSE）評分。

1.5 文獻排除標準1）Meta 分析、綜述、病例報告、動物實驗研究、體外研究等文獻；2）非隨機對照試驗研究；3）內容不全，或重復發表；4）數據統計不完整，或無研究結果等；5）聯合其他中醫療法的研究。

1.6 文獻檢索策略應用系統檢索方法，選擇維普中文期刊全文數據庫、萬方、中國學術期刊全文數 據 庫（CNKI）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library。檢索時限為從數據庫建庫至2022 年9月30 日。語言無限制，必要時手工檢索納入研究文獻。中文檢索關鍵詞：“一氧化碳中毒遲發性腦病”“一氧化碳中毒性腦病”“補陽還五湯”“高壓氧”“中西醫結合”等。西醫檢索關鍵詞："Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning""Buyang HuanwuDecoction""Hyperbaric oxygen""Combination of Chinese and Western Medicine"等。

1.7 文獻篩選和提取

1.7.1 文獻篩選 由2 名研究者各自對檢索文獻進行閱讀并提取有效數據，評價其文獻質量，若2 名研究者的意見有爭議則協商統一意見，再由第3 名研究者對符合標準的文獻進行數據整理。研究者在篩選文獻時，第一，查閱文獻題目，將不相關文獻篩除；第二，閱讀文獻摘要，將干預方案不同、非隨機對照試驗等文獻排除；第三，精讀文獻全文確定是否將其納入Meta分析。

1.7.2 文獻資料提取 2 名研究者提前設計好文獻資料收集表格，獨立提取Meta 分析所需資料，包括：1）文獻基本資料：第一作者姓名、文獻發表年份、研究樣本量。2）干預措施的具體方案及療程。3）結局指標及其研究結果數據。

1.8 納入研究文獻的偏倚風險評價2 名研究者應用RevMan 5.3 軟件對納入研究的文獻進行偏倚風險評價，包括：1）研究對象是否遵循隨機分配原則；2）研究設計是否為盲法；3）研究結果是否完整；4）是否選擇性報道結果；5）分配方案是否隱藏；6）是否存有其他方面偏倚。每條標準分為高風險偏倚/錯誤、低風險/正確、不清楚3 個評價。2 名研究者獨立評價，評價結束后交換核對結果，一旦出現意見分歧，請第三方協商。

1.9 統計學方法應用RevMan 5.3軟件，治療總有效率、腦電圖正常率為二分類變量計數資料，予以比值比（OR）及其95%置信區間分析；認知功能評分為連續變量采用均數差（MD）及其95%置信區間分析。通過I2及χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1）評價異質性，若為有異質性，則分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后，應用隨機效應模型分析，并進一步進行敏感性分析、亞組分析；若無統計學異質性，則應用固定效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初檢共獲得相關文獻127篇，最終納入7個隨機對照試驗［6-12］，包括718例患者，見表1。納入文獻質量和偏倚風險結果見表2及圖1。

圖1 納入研究偏倚風險評估

表1 納入研究基本信息

表2 納入文獻質量

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 共納入6 篇文獻，有669 例患者療效數據，各研究之間無統計學異質性（I2=0，P=0.49），應用固定效應模型分析，治療組總有效率高于對照組，差異顯著（OR=0.25，95%CI［0.16，0.41］，P＜0.00001）。共4項研究療程≤1個月，結果顯示亞組間總有效率差異顯著（P＜0.00001）；有2項研究療程＞1個月，亞組分析顯示組間總有效率差異有統計學意義（P=0.0007）。見圖2。

2.2.2 腦電圖改善情況 共2 篇文獻169 例患者有治療后腦電圖改善數據，組間無統計學異質性（I2=0，P=0.72），應用固定效應模型分析，顯示治療組治療后腦電圖正常率高于對照組，差異有統計學意義（OR=0.34，95%CI［0.18，0.64］，P=0.0009）。見圖3。

2.2.3 認知功能評分 只有1 篇文獻49 例患者有治療后認知功能MMSE評分，連續性變量分析顯示，治療組治療后MMSE 評分高于對照組，差異有統計學意義（MD=-3.00，95%CI［-5.54，-0.46］，P=0.02）。見圖4。

圖4 認知功能MMSE評分Meta分析森林圖

2.2.4 敏感性評價 應用改變效應模式、剔除單項研究后，對總有效率、治療后腦電圖正常率進行敏感性分析，其I2=均為0%，研究結果的方向、顯著性均無明顯變化，表明研究結果穩定性良好。

3 討論

中醫學中無DEACMP 的病名，但依據其癡呆、反應遲鈍、記憶力和定向力差等一系列神經、精神癥狀可將其納入“健忘”“癡呆”范疇。本病的中醫病機主要是毒邪傷及氣血，引起氣血虧虛，血氣不暢，致使腦脈閉阻，腦髓失于濡養，腦竅不榮。因此，DEACMP中醫治療重在益氣活血散瘀。

補陽還五湯源于《醫林改錯》，為補氣活血良方。方中重用黃芪，發揮其益氣作用，帥血運行。黃芪的有效成分有促肝臟蛋白合成作用，能夠增強機體代謝，興奮中樞神經系統，大劑量使用黃芪可減輕腦水腫，改善機體營養狀態，并能舒張腦血管，改善神經阻滯局部缺血、缺氧狀態［13］。方中臣藥當歸補血活血，其在活血的同時還可養血，該藥含有的黃酮、多糖、揮發油等有抑制血小板凝集，抗炎、保護神經作用。再配伍川芎、桃仁、紅花、赤芍等活血類中藥活血化瘀；地龍通行經絡、活血散瘀。全方重補氣，輕活血，以行血旺氣為主，活血祛瘀為輔，“氣旺則促血行，活血而不傷正”。因此補陽還五湯主要應用于氣虛血瘀型中風、痿證、痹癥等。由于DEACMP 的癥狀與中風相似，故臨床越來越多學者應用補陽還五湯加減治療該病。現代醫學研究證實［14］，補陽還五湯有擴血管，延長凝血活酶時間、凝血酶原時間，阻止血小板活化和清除氧自由基作用，有良好的抗凝、溶栓效果，有助于增加顱內血液灌注量，改善腦缺血再灌注損傷，同時該方還可增強周圍神經損傷后脊神經節感覺神經元、脊髓前角運動神經元的存活率，發揮一定的修復、再生神經細胞的作用。

本研究結果顯示，在整體療效、腦電圖改善、認知功能MMSE 改善方面，補陽還五湯聯合西醫常規治療優于單純西醫治療，而且亞組分析發現，無論療程≤1 個月還是＞1 個月，聯合補陽還五湯的治療方案療效更佳。同時，本研究敏感性分析顯示，納入文獻研究中結局指標總療效、顯著性均無顯著變化，穩定性良好。因此，基于當前臨床研究證據，推薦在常規藥物、高壓氧等西醫對癥治療的基礎上聯合應用補陽還五湯，可提升療效，改善癥狀。

本研究尚存有一定局限性：1）納入的7 篇文獻內容均提到隨機分組，但部分研究未論述具體隨機分組方法，不便于判斷分配隱藏的偏倚風險。2）納入文獻均缺乏陰性結果，可能會引起發表偏倚。3）納入文獻研究療程不同，補陽還五湯中藥物劑量、方劑隨證加減不同，有可能引起結果偏倚。4）本研究結局指標為DEACMP 總療效、治療后腦電圖、認知功能評分，均為短期療效指標，缺乏長期預后觀察指標，如生活質量等。

綜上所述，與常規西醫治療相比，聯合補陽還五湯治療氣虛血瘀型DEACMP 在提高療效、腦電圖正常率、改善患者認知功能方面有效性更明顯，但上述結論尚需更高質量的隨機雙盲對照研究進一步驗證。