重癥監護室壓力性損傷藥物治療的研究進展

陳莉莉

摘要：探討重癥監護室壓力性損傷形成的原因及臨床評估，研究老藥新適應證，主要治療方向為緩解氧化應激損傷、促進血管再生、調控免疫反應、抑菌繁殖、其他藥物治療等，為重癥監護室壓力性損傷藥物治療提供新思路。目前對重癥監護室壓力性損傷尚無特效藥物，臨床應加大產生壓力性損傷的預防力度，減輕患者的痛苦，提高患者生存質量。

關鍵詞：重癥監護室；壓力性損傷；藥物治療；研究

壓力性損傷又稱為壓力性潰瘍或壓瘡，是由于長期和（或）劇烈的壓力或壓力加剪切力造成的，主要表現為機體局部組織長期受壓，形成持續性缺氧、缺血、營養不良而使局部組織受損或潰瘍壞死[1]。壓力性損傷一般情況下發生在皮膚與醫療器械接觸及骨隆突處位置。與普通患者相比較，壓力性損傷發生于重癥監護室患者中的風險可增加2～5倍。重癥監護室患者不僅不能得到家屬的陪護，且因病情危重需長期臥床，另外，患者診治期間需長期受醫療器械按壓或摩擦，這也是重癥監護室患者發生壓力性損傷的主要原因[2]。此外，發生壓力性損傷的部位會導致患者疼痛加劇或形成開放性潰瘍，增加感染風險，最終形成急性皮膚衰竭、感染性休克等，嚴重影響患者生存質量。

研究表明，疾病、鎮靜藥物的使用、營養狀況等為重癥監護室患者發生壓力性損傷的危險因素[3～4]。臨床上可以通過識別危險因素對壓力性損傷進行早期防治，減輕患者痛苦。現階段有很多治療壓力性損傷的方法，但因造成壓力性損傷發生的原因錯綜復雜，治療效果多不明確，常以緩解患者癥狀為主。細胞治療、基因治療、生物敷料、藥物治療等為壓力性損傷局部處理的主要方法，其中藥物治療為重要臨床治療手段[5]。近年來，臨床上專門用于治療壓力性損傷的藥物很少，而關于新藥的臨床研究成功率較低，故在現有藥物或處于臨床研究中或臨床前的潛在候選藥物適應證基礎上尋找新的適應證可作為當前壓力性損傷治療藥物研究的新策略。按照壓力性損傷不同的發病機制，可將治療藥物分為緩解氧化應激損傷、促進血管再生、調控免疫反應、 抑菌繁殖、其他藥物治療5大類。主要對這些藥物的新適應證進行研究，并綜述相關藥物治療新進展。

1壓力性損傷評估

有效評估重癥監護室患者壓力性損傷發生風險是預防的關鍵。Braden壓力性損傷評估量表主要包括評估摩擦和剪切力、移動、潮濕、活動、營養、感覺等條目，每項內容評分為1～4分，總分24分，Braden評分≤9分時，表明壓力性損傷極度危險；評分為9～12分時，表明壓力性損傷高度危險；評分為13～14分時，表明壓力性損傷中度危險；評分為15～16分時，表明壓力性損傷低度危險。該量表因其特異度、靈敏度均較高，分值一致性較高，操作簡便，故廣泛應用于壓力性損傷臨床評估中。此外，重癥監護室患者因需要長時間制動或臥床，導致平均動脈壓降低，因此容易造成組織血流灌注缺乏，進而導致機體組織缺氧或水腫，使皮膚失去一定的彈性，對抗外界壓力的能力變差。經皮氧分壓（Transcutaneousoxygen Pressure，TcPO2）檢查能夠反映毛細血管血流，有研究結果表明，TcPO2能夠對患者組織灌注不足指標進行有效評估，進行評價壓力性損傷發生風險。郭偉[6]研究結果表明，經皮氧分壓及Braden 評分均可一定程度上預測重癥監護室患者壓力性損傷的發生風險，且兩種評估方法聯合起來預測價值更高。

2治療藥物研究

2.1 促進血管再生類藥物

2.1.1 他扎羅汀藥物作用機制

（1）受體選擇性。該類藥可經活化細胞核受體對基因轉錄進行調節進而形成生物學作用。它屬于前體藥不能結合維A酸核受體，產生的他扎羅汀酸代謝產物具有與RAR-γ、RAR-β維A酸受體將強的親合活性且能夠將靶受體激活，不過其不能夠與任何RXRs維A酸X受體結合，由于該藥物受體選擇性比較特殊，使其具有專一的生物學介導途徑，藥理作用范圍較窄，臨床安全性較高。

（2）對基因轉錄的作用。他扎羅汀代謝產物他扎羅汀酸活化后與RAR-γ、RAR-β受體復合將靶基因激活后與該區域維A酸反應素結合，活化后可直接作用于基因轉錄;并與核因子白介素6、致癌蛋白AP1等核轉錄因子蛋白結合，間接上調該類因子在炎癥及增生性疾病中指標，達到藥物對基因抗炎癥、抗增生的效果。

2.1.2 神經生長因子生物學作用

（1）營養神經。胚胎發育到一定時期內，效應神經元生存必須要有神經生長因子[7～8]。中樞神經系統中廣泛存在神經生長因子及其受體，由腦皮質及海馬產生的神經生長因子可經膽堿能神經傳送至前腦基底核，保持膽堿能神經元功能。（2）保護神經。當藥物損害、外傷、缺氧、缺血等導致的神經生長因子效應神經元受損時，可引起神經元發生病理改變。神經生長因子通過抑制細胞凋亡、鈣離子超載、毒性氨基酸及超氧自由基的釋放抑制神經損傷，有效減輕甚至防止形成病理性損害。（3）促進神經再生長。軸突切斷后再給予神經生長因子有助于某些神經元死亡及變性的減少，促進軸突再生。此外，它對軸突再生開始的時間有一定影響，還可參與神經元再生數目、速度及質量。（4）此外，臨床研究證實，神經生長因子可對免疫細胞的活性有一定影響，調節免疫系統；還可修復創口組織，促進創口愈合。

2.2 抑制氧化應激損傷類藥物

2.2.1 槲皮素

槲皮素來源于許多植物的花、葉、果實中，多以甙的形式存在，是一種重要的抗氧化劑。其分子中2、3位間有雙鍵，37、47位處有2個羥基，具有金屬螯合作用或油脂等氧化過程中產生的游離基團接受體功能，可作為抗壞血酸、油脂的抗氧化劑。藥理研究顯示，槲皮素可減少毛細血管脆性，增強毛細血管抵抗力，增加冠脈血流量，降低血壓，擴張冠狀動脈，降血脂等[9]。

2.2.2 姜黃素

姜黃素是從姜黃等姜科植物等根莖中提取的、以二酮類化合物為主要成分的黃色色素，具有抗氧化、抗炎、降血脂等藥理作用。壓力性損傷機體長期存在炎癥反應也是造成潰瘍難以愈合的主要原因。姜黃素能降低機體形成白三烯素及前列腺素，且對NF-κB活性有一定的抑制作用；此外，姜黃素還能調節LPX清除損傷途中形成的反應自由基，并能激活Nrf2信號通路，有利于谷胱甘肽的形成，避免自由基對細胞產生傷害，有助于膠原沉積，血管再生，起到體內細胞自我保護作用。

2.2.3 肉毒桿菌素

肉毒桿菌素是一種多肽物質，含有一種毒性蛋白，對神經遞質乙酰膽堿的釋放起到抑制作用。有研究表明，局部組織注射肉毒桿菌素BTX-A/B血清分型可有效增加再灌注/缺血損傷局部組織中的毛細血管，增強其功能。作用機制主要為降低成纖維細胞及血管內皮細胞的氧化應激反應，抑制細胞凋亡及機體產生活性氧ROS，抑制中性粒及巨噬細胞浸潤。此外，BTX-B還能降低內皮細胞內質網的壓力，進而減少組織功能受損。

2.3 抑制細菌繁殖類藥物

2.3.1 抗菌肽

抗菌肽屬于一種具有抗菌活性的堿性多肽物質，且多為純天然的肽，是廣譜抗菌藥物，能快速查殺靶標，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性細菌、寄生蟲、真菌、腫瘤等均具有一定的治療效果。LL-37是目前發現的唯一一種在人體內存在的抗菌肽，不僅具備殺菌功效，還能調節炎癥及免疫介質釋放，加速免疫細胞發育，利于傷口愈合。在機體組織損傷初期，受損部位嗜菌的大量聚集將產生抗菌肽，促進局部角質細胞生長、血管再生，進而修復損傷部位。

2.3.2 重組人表皮細胞生長因子

重組人表皮細胞生長因子是一種多肽類藥物，通過促進表皮細胞分裂，加速表皮細胞生長，使創面更快愈合[10]。在壓力性損傷創面中，炎癥細胞浸潤，細胞生長因子被降解，正常的創面愈合過程受到抑制。重組人表皮細胞生長因子能夠為創面殺菌和修復創造條件，通過促進細胞分裂效應加速周期轉變，使創面盡早閉合，防止傷口感染的發生。

2.4 調控免疫反應

壓力性損傷愈合過程較為復雜，需要T細胞、神經細胞、肥大細胞、成纖維細胞、角質細胞等細胞的共同參與[11]。在早期發生的壓力性損傷中，T細胞、角質細胞、成纖維細胞等屬于重要的皮膚免疫細胞，能夠趨化、釋放細胞因子，使皮膚處于穩定狀態。β-葡聚糖是葡聚糖中最具生理活性的物質，屬于一種天然多糖，是生物效應調節劑。葡萄糖單位組成的多聚糖是β-葡聚糖的活性結構，可活化嗜中性白血球、巨噬細胞等，提高特殊抗體、細胞分裂素及白細胞素的含量，刺激機體免疫系統，降低疾病發生風險。另外，該物質還可迅速恢復受損組織淋巴細胞生成細胞因子（IL-1）的能力，有效調節機體免疫功能。臨床大量實驗證實，β-葡聚糖能夠促進機體產生IgM抗體，提高體液免疫力。

2.5 中醫治療

中醫認為寒凝氣滯、瘀血、毒邪內結是造成壓力性損傷的主要病因，在壓力性損傷防治方面，可以使用具有抑菌、抗菌、活血、生血、止癢、保護創面的中藥。臨床實踐表明，京萬紅軟膏具有消炎止血、清熱解毒的功效，可有效控制壓瘡創面感染，殺菌效果較強。尋毅[12]研究指出，溫陽生肌膏方中諸藥具有抗炎作用，有利于肉芽新生成，促進局部血液循環，加速創面愈合，行氣溫陽，化瘀活血，煨膿生肌。潰愈靈、活絡油、生肌玉紅膏、龍血竭膠囊等也為壓力性損傷藥物治療提供了新思路。

綜上所述，隨著人們對生存質量的重視，重癥監護室壓力損傷性的防治受到越來越多的關注。藥物治療是重要的治療手段，臨床需不斷探索藥物治療的新思路，提高臨床療效。同時加強預防，減少壓力性損傷的發生。

參考文獻

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