女童中樞性性早熟預測模型的建立及評價*

湯陳璐,馬世奇,李 章,陳春莉,束 進

鎮江市第四人民醫院兒科,江蘇鎮江 212001

性早熟指兒童青春期前出現身體與年齡不相適應的生理現象,性早熟兒童相較于同齡兒童身高突長、性征及生殖器官發育趨向成熟,近些年隨社會、環境等因素影響,其患病率呈逐年增長趨勢,已成為常見兒童內分泌疾病之一[1-2]。根據發病機制可將性早熟分為外周性性早熟和中樞性性早熟(CPP),其中女童性早熟約80%為CPP[3]。單純乳房早發育(IPT)與CPP早期癥狀均為8歲前乳房發育,IPT無其他性發育征象,只需要密切隨訪,不用特殊干預[4],而CPP是以青春期骨齡快速成熟、生長加速、發育提前為特征的疾病,心智未成熟前過早出現第二性征可能引起兒童焦慮、自卑、恐懼等,甚至可帶來嚴重精神負擔及社會問題[5]。因此,早期準確鑒別診斷CPP與IPT至關重要。本研究分析實驗室指標、超聲參數特征及相關臨床因素與CPP的關系,并構建CPP預測模型,旨在為臨床更有效地防治性早熟提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究獲得患者知情同意并經本院倫理委員會審核批準。對2020年1月至2022年4月就診于本院的103例性早熟女童臨床資料進行回顧性分析,將其分為IPT組(62例)和CPP組(41例)。納入標準:CPP組經骨齡檢測、MRI或B超檢查證實,符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[6]中CPP診斷標準,出現腋毛、陰毛生長及乳房發育;IPT組除乳房發育外未出現其他第二性征,實際年齡與骨齡相當或相差≤1歲。排除標準:語言、智力及感覺功能障礙;特殊藥物應用史或慢性病史;第二性征發育次序異常;外源性或腎上腺造成的外周性性早熟;存在影響下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的器質性疾病。IPT組年齡3歲10個月至8歲,平均(6.05±0.87)歲;CPP組年齡4歲2個月至8歲,平均(6.21±0.76)歲。兩組年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1基線資料收集 查閱病歷,收集并記錄兩組年齡、身高、骨齡、體重、母親初潮年齡、喂養方式,以及是否經常服用激素類食品、海產品飲食、營養滋補品(≤1次/周為偶爾,>1次/周為經常)。

1.2.2實驗室指標檢測 (1)性激素檢測:抽血前1 d禁止劇烈運動,戈那瑞林注射前及注射后30、60、90 min空腹采集兩組血液標本2 mL,分離血清,采用全自動化學發光免疫分析儀(德國西門子ADVIA Centaur CP)及配套試劑盒測定促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)峰值。(2)血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP-3)及25羥維生素D[25-(OH)D]檢測:抽取兩組空腹靜脈血2 mL,靜置30 min,離心(3 000 r/min,10 min),分離血清,采用全自動免疫分析儀(德國西門子Immulite 2000)及配套試劑盒檢測血清IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平。

1.2.2超聲檢查 儀器:超聲診斷儀(飛利浦iu22型),充盈膀胱,仰臥位,探頭頻率7.5 MHz,于下腹正中恥骨聯合上方觀察內生殖器,測量卵泡橫徑、卵巢橫徑、縱徑及子宮厚度,長徑、寬徑,記錄直徑>4 mm卵泡數,并計算子宮容積和卵巢容積,子宮容積=1/2×長徑×寬徑×子宮厚度,卵巢容積=1/2×橫徑2×縱徑。

1.3觀察指標 (1)比較兩組基線資料、超聲參數及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平。(2)分析CPP發生的影響因素。(3)構建預測模型并評價。(4)繪制受試者工作特征(ROC)曲線,分析預測模型對CPP的預測價值。

2 結 果

2.1兩組基線資料、超聲參數及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平比較 兩組年齡、身高、骨齡、體重、母親初潮年齡、喂養方式、海產品飲食情況及FSH峰值、血清IGFBP-3水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);CPP組激素類食品飲食、營養滋補品飲食情況、子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數、LH峰值及血清IGF-1、25-(OH)D水平與IPT組比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2CPP發生的多因素分析 以CPP為因變量(賦值:是=1,否=0),表1中差異有統計學意義的項目為自變量進行多因素分析。激素類食品飲食、營養滋補品飲食賦值:經常=1,偶爾=0;子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數、LH峰值、IGF-1、25-(OH)D賦值:以均值為界,<均值=1,≥均值=2。將各因素納入Logistic回歸模型,結果顯示,激素類食品飲食、營養滋補品飲食、子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數、LH峰值、血清IGF-1、25-(OH)D水平均為CPP的影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組基線資料、超聲參數及血清FSH、LH、IGF-1、IGFBP-3、25-(OH)D水平比較或n(%)]

2.3構建預測模型并評價 將上述因素納入Logistic回歸分析,構建回歸模型:Logit(P)=-12.857+激素類食品飲食×0.423+營養滋補品飲食×0.530+子宮容積×0.971+卵巢容積×0.885+>4 mm卵泡數×0.772+LH峰值×1.145+IGF-1×0.736-25-(OH)D×0.681。對CPP的Logistic回歸診斷模型進行評價,似然比χ2=142.58,df=11,P<0.001,即模型建立有統計學意義;Waldχ2=131.64,df=7,P<0.001,即回歸方程的系數差異有統計學意義,提示Logistic多因素回歸診斷模型構建有效。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示模型擬合效果較好,χ2=6.435,df=6,P=0.512。

2.4模型對CPP的預測價值 采用Logistic回歸模型統計分析數據,得到CPP的診斷概率Logit(P)。按照診斷概率Logit(P)繪制預測CPP的ROC曲線,當Logit(P)>0.5時,AUC為0.859(95%CI:0.814～0.905),診斷靈敏度為70.92%,特異度為84.16%。

表2 CPP發生的多因素分析

3 討 論

目前CPP與IPT發生機制仍未完全明確,已有研究表明其與遺傳、環境、地域、營養結構等關系密切[7]。CPP與IPT治療及預后明顯不同,IPT早期基本不需要治療,隨訪即可,而CPP需予以促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療,推遲初潮,抑制過早發育[8]。因此,積極探究各因素與CPP、IPT的相關性,早期制訂針對性治療、預防措施有助于降低性早熟的危害。

超聲是一種方便易行的影像學診斷技術,能避免脂肪組織影響,準確呈現女性內生殖器及乳腺結構、大小。有研究表明,利用盆腔超聲觀測子宮、卵巢大小與容積,能間接判斷HPG軸是否活躍和啟動,有效鑒別CPP與IPT[9]。本研究發現,CPP組子宮容積、卵巢容積、>4 mm卵泡數高于IPT組,與上述研究一致,提示超聲觀測子宮、卵巢容積與>4 mm卵泡數可作為一種有效的CPP和IPT鑒別手段。本研究還發現,經常服用激素類食品、營養滋補品與CPP發生有關。分析認為,經常食用營養滋補品、激素類食品,如蜂王漿、牛初乳、燕窩、人參及快餐食品、反季節蔬果、人工飼養的雞、甲魚等,易造成兒童營養過剩,脂肪過多,加速性腺激素及脂肪細胞瘦素分泌,破壞性腺激素平衡,促進性早熟,并且營養滋補品、激素類食品中促早熟物質經食物鏈蓄積可能影響HPG軸活性,從而導致性早熟[10]。

人類生殖功能維持及發育受HPG軸控制,其控制GnRH通過脈沖方式作用于垂體,介導垂體LH、FSH的合成及分泌,LH、FSH再刺激性腺,促進性激素合成,作用于靶器官,產生生物學效應[11-12]。隨著兒童身體不斷發育,GnRH脈沖式分泌,促進LH、FSH釋放,一般青春期前主要為FSH水平升高,而青春期主要為LH水平升高[13]。LH/FSH>1時,完全啟動HPG軸中樞調控,性激素水平增加[14-15]。本研究CPP女童LH峰值高于IPT女童,而二者FSH峰值差異無統計學意義(P>0.05)。分析認為CPP兒童的HPG軸啟動,外源性GnRH注射后FSH、LS水平均升高,且主要為LH水平升高,而IPT兒童因HPG軸未啟動,故無LH水平顯著升高表現。因此檢測LH峰值對鑒別診斷CPP、IPT有積極意義。IGF-1是一種刺激軟骨細胞、成骨細胞增殖、分裂的重要因子,研究認為HPG軸與IGF-1系統有明顯相互作用[16]。另有研究指出,維生素D能一定程度調節生殖功能,其狀態和月經初潮時間有關[17]。本研究結果顯示,CPP女童IGF-1水平高于IPT女童,25-(OH)D水平低于IPT女童。分析認為,女童表現為CPP時已提前激活啟動HPG軸,致使生長激素分泌異常,從而刺激生長激素IGF軸,增加IGF-1水平[18]。25-(OH)D是維生素D循環過程中主要表達形式,既往研究證實,維生素D受體不僅廣泛分布于腎臟、腸道等人體組織細胞,還存在于大腦垂體、男性睪丸、女性卵巢與子宮中,影響HPG軸激素調節及分泌[19]。因此,檢測IGF-1、25-(OH)D能為臨床鑒別診斷CPP、IPT提供一定指導。

PAN等[20]學者通過機器學習算法構建了診斷預測CPP的random forest模型和XGBoost模型,納入了LH、FSH、IGF-1等19個預測因子。多個預測因子雖能為模型預測價值提供保障,但也帶來了一定不便,其他學者也難以驗證該模型。除上述定量預測因子外,臨床中如經常服用營養滋補品、激素類食品等,也極易誘發性早熟。由此本研究根據常規Logistic統計方法并綜合臨床實際因素建立多因素預測模型:Logit(P)=-12.857+激素類食品飲食×0.423+營養滋補品飲食×0.530+子宮容積×0.971+卵巢容積×0.885+>4 mm卵泡數×0.772+LH峰值×1.145+IGF-1×0.736-25-(OH)D×0.681,AUC為0.859,診斷靈敏度、特異度分別為70.92%、84.16%。本研究結果表明,實驗室指標、超聲參數特征結合臨床因素對CPP具有較高預測價值,有利于臨床及早決策,如避免使用含激素類食品或藥物,調整飲食習慣,減少營養滋補品攝入,從而避免CPP發生。

綜上所述,實驗室指標、超聲參數特征及相關臨床因素均可作為CPP預測因子,據此構建的Logistic回歸模型對其診斷價值較高,能為臨床早期決策提供一定指導。但是本研究屬于單中心、小樣本研究,可能使參數預測不穩定,且臨床因素為回顧性調查,準確性可能存在偏差,之后仍需選擇準確的臨床因素評估方法,進行大樣本、前瞻性研究,從而明確CPP與膳食結構的因果關系,以更好地預防CPP。