脂肪動員過程中3種關鍵酶與腫瘤的相關性研究進展*

許 帥,張 明,高 鑫,任聰聰 綜述,趙 靜△ 審校

1.河北北方學院研究生學院,河北張家口 075000;2.河北省人民醫院腫瘤科,河北石家莊 050051;3.寧夏醫科大學研究生學院,寧夏銀川 750004

代謝重新編程是細胞惡性轉化的標志之一[1],以滿足腫瘤細胞無節制增殖時能量、物質需求。脂質代謝對維持細胞穩態必不可少,同時在腫瘤進展過程中也發揮著重要作用。活躍的脂代謝過程中產生大量脂質,為腫瘤細胞提供了生物膜結構的基本原料分子、營養支持和能量供給,并合成多種促癌信號分子,從而促進腫瘤細胞的生長增殖、遷移以及侵襲[2-4]。脂肪動員過程失調或該過程中的酶表達異常,均可能是促進腫瘤進展和轉移的新機制。本文就脂肪動員過程中的3種關鍵酶在多種惡性腫瘤中的相關研究進行總結,旨在探索脂肪動員過程中抗腫瘤治療的新理論和新方向。

組織中的脂肪酸(FA)大多以甘油三酯(TAG)的形式儲存在于稱為脂滴(LD)的細胞器中,LD存在于所有細胞中[5]。LD合成和分解對細胞中的脂質代謝具有重要意義。脂肪動員過程中的3種關鍵酶分別為脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰甘油脂肪酶(MAGL)[6]。體內儲存的脂質通過脂肪動員過程進行分解代謝,TAG在3種脂肪酶的催化作用下,依次水解釋放出甘油及參與細胞內能量代謝和信號轉導的游離脂肪酸(FFA)。ATGL通過將TAG水解為二酰基甘油(DAG)和FFA來啟動TAG代謝過程;之后,HSL將DAG水解為單酰基甘油(MAG)和FFA;最后,由MAGL將MAG進一步分解為FFA和甘油[6]。

1 ATGL與腫瘤

ATGL是一種能夠水解TAG的酶,屬于patatin樣磷脂酶結構域(PNPLA)家族的成員,由PNPLA2基因編碼[6]。ATGL催化位點由二元體組成,包括位于蛋白質N端patatin結構域內絲氨酸47和天冬氨酸166及C端疏水性脂滴結合區[2]。ATGL在脂肪組織中高表達,在其他組織中表達較低。ATGL是TAG降解起始步驟的關鍵酶,對TAG具有較高的底物特異性,作為脂質分解代謝的關鍵因素,ATGL對維持全身能量穩態具有重要作用。

ATGL主要位于富含TAG的細胞內LD中,其活性受多種輔助因子的調節。比較基因組學鑒定蛋白58(CGI-58)是細胞內脂解激活劑,作為ATGL輔助因子,直接與ATGL結合并激活其活性[7]。周脂蛋白(PLINs)家族是主要的LD相關蛋白,在脂肪組織中高表達,基礎條件下可封存CGI-58來調節脂肪分解,脂肪分解刺激條件下能夠釋放CGI-58以促進ATGL活性[8]。G0/G1開關基因2能抑制ATGL活性,通過與ATGL patatin結構域相互作用來抑制ATGL活性,從而抑制脂解過程[9]。另外,低氧誘導脂滴相關蛋白(HILPDA)可直接與ATGL蛋白結構域結合,抑制ATGL活性[9]。

有研究表明,缺乏ATGL的小鼠肺部可形成腫瘤,脂肪特異性破壞ATGL和HSL活性,導致小鼠脂肪肉瘤形成[10-11]。HONEDER等[12]研究發現,敲除ATGL基因的肺癌細胞株生長速度與對照組相比顯著增加。研究發現,敲低ATGL可激活PI3K/Akt通路和抑制AMPK/p53通路,促進結腸癌和宮頸癌細胞增殖[13-14]。AL-ZOUGHBL等[10]發現,在良性平滑肌瘤中ATGL表達與正常平滑肌組織相符,而在肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺導管腺癌、平滑肌肉瘤等組織中ATGL表達較低,并且發現非小細胞肺癌(NSCLC)和平滑肌肉瘤較低的生存率與腫瘤組織中ATGL表達較低呈正相關。相反地,體外實驗研究表明,ATGL敲除后肝癌細胞、結腸癌細胞和前列腺癌細胞的增殖和侵襲能力下降,可能機制是ATGL缺失導致TAG堆積,同時誘導上皮間質細胞轉化,AMPK信號傳導受到影響,導致細胞凋亡[15-17]。

與正常乳腺上皮細胞相比,侵襲性乳腺癌細胞中ATGL表達增加[18]。細胞內ATGL和TAG水平的升高,能夠增加乳腺癌和胰腺導管腺癌中TAG衍生FA的速率,提示ATGL能使在富含脂質微環境中生長的腫瘤細胞FA生成增加,為腫瘤細胞提供構成生物膜原料及能量供給,導致腫瘤細胞增殖和侵襲能力增加[18]。同樣,IFTIKHAR等[19]研究發現,在結腸癌患者中,肥胖患者腫瘤組織ATGL表達水平顯著增高,并通過細胞實驗進一步表明,抑制結腸癌細胞中ATGL表達阻礙了LD的利用,導致細胞周期停滯,有效地減弱了肥胖介質促進的腫瘤細胞生長。

ATGL催化TAG脂解在腫瘤細胞生物學中的作用是復雜多樣,可能與腫瘤類型和腫瘤發生部位有關。針對ATGL的研究目前只是初步探索并且尚存在爭議。因此,需要更多的研究來探索ATGL在不同腫瘤的表達,以及其在腫瘤發生、發展中的作用,以便于將來開發針對相關蛋白的抗腫瘤藥物。

2 HSL與腫瘤

HSL由位于人類19號染色體q13.2區域的LIPE基因編碼,是脂肪動員過程中水解DAG的關鍵酶。HSL作用底物較為廣泛,能夠催化TAG、DAG、膽固醇酯和視黃酯等底物的水解[20]。但HSL對DAG的親和力比TAG高10倍,優先催化DAG水解。在脂肪動員過程中,HSL易位到脂滴表面并與ATGL和MAGL一起參與TAG水解,促進脂肪分解和FA釋放。促脂解激素和抗脂解激素,如兒茶酚胺和胰島素,可通過調節環腺苷酸(cAMP)細胞內水平調控HSL活性[20]。

BALABAN等[21]研究發現,HSL過表達能促進乳腺癌發生,其原因可能是乳腺富含大量脂肪組織,HSL通過脂解作用為乳腺癌細胞生長增殖提供大量外源性FA。另有研究顯示,2,4-二烯酰輔酶A還原酶過表達能夠增加HSL活性,使FA釋放增加,并促進宮頸癌細胞生長[22]。腫瘤細胞周圍存在的脂肪細胞能夠增加腫瘤細胞中ATGL和HSL表達,將人脂肪細胞與卵巢癌細胞共同培養后,HSL活性被激活,加速腫瘤細胞內的脂肪動員過程,FA釋放增加,促進卵巢癌細胞增殖[18]。

相反,大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)通過MAPK/ERK信號通路下調HSL活性來控制LD的儲存和利用[23]。KRAS下調HSL表達后,導致胰腺導管腺癌細胞中LD累積。累積的LD對腫瘤細胞增殖、轉移以及侵襲具有促進作用[24]。HSL重新表達時會脂解LD中儲存的脂質,釋放出大量脂肪酸,將細胞代謝轉變為上調的氧化代謝并減少糖酵解,逆轉致癌KRAS對腫瘤的促進作用[23]。另外,WU等[11]研究發現,缺乏HSL和ATGL的小鼠中,其棕色脂肪組織易發展為脂肪肉瘤。

癌癥相關惡病質是一種嚴重威脅生命健康的消耗狀態,其特征是脂肪組織和肌肉非正常消耗[25]。常規營養支持無法完全逆轉這種情況,并導致進行性功能障礙。研究表明,惡病質腫瘤患者的脂肪細胞中HSL表達水平較高,對兒茶酚胺敏感性比非惡病質腫瘤患者高2～3倍,導致脂肪分解增加,釋放FA增加,過多的FA進入線粒體進行氧化磷酸化,為腫瘤細胞生長提供能量[26]。小鼠模型試驗表明,HSL缺乏可預防癌癥相關惡病質小鼠模型中脂肪組織和肌肉丟失[27]。

但目前針對HSL與腫瘤發生發展研究相對較少,需要更加深入的研究來探討HSL與腫瘤以及相關惡病質的機制,靶向HSL抑制有望成為腫瘤惡病質患者早期治療策略。

3 MAGL與腫瘤

MAGL是一種普遍存在的相對分子質量為33 000的酶,其基因位于人類染色體3q21.3上。MAGL是細胞質中一種可溶性酶,屬于絲氨酸水解酶超家族[6]。MAGL是TAG分解代謝最后一步反應的關鍵酶,在催化MAG水解成甘油和FA方面起著至關重要的作用。MAGL還可將2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解為花生四烯酸,2-AG是一種重要的內源性信號脂質,可激活大麻素受體(CB1R和CB2R),同時也是二十碳烯酸信號通路的重要脂質前體[28]。藥理學研究表明,MAGL在炎癥、疼痛、神經保護、神經退行性疾病、代謝紊亂和腫瘤等病理和生理過程中發揮著重要作用[29],有望成為各類疾病的治療靶點。

MAGL調控脂質代謝過程中FA釋放,調節具有致癌信號FA網絡,從而促進腫瘤細胞增殖、遷移以及侵襲。在前列腺癌細胞及鼻咽癌細胞中MAGL表達較高,敲除MAGL或抑制其活性,能夠降低腫瘤細胞的侵襲和遷移能力[30-31]。利用小干擾RNA(siRNA)抑制子宮內膜癌細胞中MAGL活性,能夠降低細胞周期蛋白D1(CyclinD1)和Bcl-2的蛋白表達水平,降低腫瘤細胞增殖能力,誘導腫瘤細胞凋亡,導致細胞周期停滯[32]。有研究表明,在乳腺癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、肝細胞癌、結直腸癌等多種侵襲性腫瘤細胞中MAGL表達增高[33-36],通過敲除MAGL表達或抑制MAGL活性,均可誘導腫瘤細胞中FA、溶血磷脂酸和前列腺素的減少,從而導致腫瘤細胞的增殖及侵襲性降低[37]。在非侵襲性腫瘤中,上調MAGL基因表達,能提高腫瘤細胞侵襲性及FA水平。抑制腫瘤細胞MAGL的表達或活性后,通過補充外源性FA可以恢復腫瘤細胞的增殖和侵襲性,提示MAGL通過調控FA水平來影響腫瘤細胞的增殖和侵襲。然而,SZEREMETA等[38]研究表明,神經母細胞瘤細胞中MAGL表達較低。另有研究發現,肺癌組織中MAGL表達較正常組織相比明顯降低,缺乏MAGL的小鼠肺組織高級別不典型增生,更容易發展為浸潤性肺腺癌[39]。但之后一項研究結果顯示,MAGL在肺腺癌組織中高表達,并與腫瘤進展及預后不良有關,MAGL敲除后肺腺癌細胞的體外體內增殖和轉移均受到抑制[40],與其下調肺腺癌細胞中CyclinD1和CyclinB1有關,同時還發現敲除MAGL可抑制細胞基質金屬蛋白酶14(MMP14)表達,MMP14在多種腫瘤進展過程表達較高,MMP14和MAGL高表達的肺腺癌組織與其較低的總體生存率具有相關性[41]。

目前MAGL在腫瘤發生和進展中的作用存在爭議,有研究認為,MAGL是一種潛在的腫瘤抑制因子,對腫瘤細胞集落形成有抑制作用[42];有研究顯示,在同類型腫瘤細胞中高表達和低表達MAGL表現出不盡相同的生物學行為。因此,仍需要更多研究來探索MAGL在人類惡性腫瘤中的作用機制,為今后靶向MAGL抗腫瘤治療提供依據。脂肪動員過程中的3種關鍵酶與腫瘤相關研究總結見表1。

表1 脂肪動員過程中的3種關鍵酶與腫瘤相關研究總結

4 展望與小結

代謝重編程是惡性腫瘤細胞的標志性特征之一。靶向腫瘤細胞代謝是抗腫瘤治療藥物研發的方向和重點之一。脂質分解代謝是除葡萄糖代謝和氨基酸代謝外的另一個關鍵影響因素,它通過復雜的機制影響腫瘤發生及疾病進展。本文通過對脂肪動員過程中3種關鍵酶與腫瘤相關研究進行總結,發現3種關鍵酶均具有調控脂肪代謝過程中FFA釋放,調節具有致癌信號的FA網絡,從而影響腫瘤細胞的生物學行為的特點;同時還發現,3種關鍵酶即使在同種腫瘤細胞中,高表達和低表達表現出不盡相同的生物學行為。因此,仍需要進一步深入研究脂解過程3種關鍵酶在腫瘤中的分子作用機制。隨著后續對其機制深入的研究和探討,脂肪動員過程中的關鍵酶有望成為腫瘤治療新的靶點及治療策略,并為抗癌藥物的研制提供新方向。