急性缺血性卒中患者入院eGFR水平與短期預后不良關系的研究

王 歡 劉仲仲 張 娜 逯青麗 劉 佩 常喬喬 藺雪梅 王 芳吳松笛

1）西安市第一醫院 西北大學附屬第一醫院，陜西 西安 710002 2）西安市神經免疫疾病創新轉化重點實驗室 陜西 西安 710002

2018 年腦卒中是我國居民的第三位死亡原因，造成157萬人死亡，已成為中國傷殘調整生命年（dis?ability-adjusted life years，DALYs）的首位原因［1-2］。目前對于卒中發生較為有效的干預措施主要是卒中的一級預防和相關危險因素的干預。雖然既往已有研究探討卒中預后的相關危險因素［3-4］，但部分相關研究在納入人群時未排除卒中發病前合并殘障患者，對于評估卒中患者短期預后的不良的風險可能出現偏差。腎小球濾過率估算值（estimated glomerular fil?tration rate，eGFR）是較好的評估腎臟功能的指標，常用于評估相關疾病的發展和預后研究［5-7］。eGFR中、重度降低與缺血性卒中神經功能缺損及認知功能損害有關［8-9］，此外，相關研究也表明腎功能損傷與心腦血管疾病及其不良結局獨立相關［10-12］。目前國內關于eGFR 水平與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者短期預后不良的相關研究較少。本研究基于西安卒中登記研究數據庫，排除發病前存在明顯殘障的AIS 患者，探討AIS 患者入院eGFR 水平與3個月短期預后不良的關系，旨在為腎功能損傷程度在卒中短期預后的作用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究是基于住院患者的多中心、觀察性隊列研究。通過西安腦卒中登記研究平臺，共納入西安市4 所市級三甲醫院收治的急性卒中患者3 117例，排除發病前就有殘障患者261例，排除非AIS患者382例，以及3個月隨訪中失訪患者135例，最終納入AIS 患者2 280 例進行研究，納入人群篩選流程圖見圖1。年齡（64.2±12.2）歲，男1 426 例（62.5%），女854例（37.5%）。納入標準：符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014 的診斷標準，均經頭顱CT 或MRI 檢查證實；發病時間≤7 d；相關研究數據未缺失。排除標準：非AIS的患者（包括腦出血、蛛網膜下腔出血、腦外傷無癥狀性患者）；發病前殘障以及合并有導致神經功能下降的非腦血管病，如硬膜下出血、腦腫瘤、顱腦外傷等。本研究經西安市第一醫院倫理委員會審批通過。

圖1 納入人群篩選流程圖Figure 1 Flowchart of the screening of the study partici?pants

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：收集入院時患者的相關臨床信息，包括人口學信息（年齡、性別、教育水平），不良生活習慣（吸煙、飲酒），既往病史（卒中史、高血壓、糖尿病、心房顫動），并發癥（脂質異常、外周血管病、肺炎），入院NIHSS 評分、體重指數（BMI）、收縮壓、舒張壓和心率以及入院次日實驗室的相關血液學檢查（包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮、尿酸和白細胞）。eGFR水平按照四分位分組（Q1 組～Q4 組），Q1 組127 例，Q2 組126 例，Q3 組126 例，Q4 組127 例。各組分界 范圍分別為：Q1≤68.4 mL·min-1·（1.73 m2）-1，Q2 68.5～78.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1，Q3 78.4～86.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1，Q4≥86.4 mL·min-1·（1.73 m2）-1。eGFR 的計算根據“中國慢性腎臟病流行病學協作肌酐方程”［13］。eGFRCKD-EPI（CN）=141×min（血肌酐/κ，1）α×max（血肌酐/κ，1）-1.209×0.993年齡×1.018（如果是女性）×1.1。其中女性κ值為0.7，男性κ值為0.9；女性α值為—0.329，男性α值為—0.411；min 為血肌酐/κ或者1 的最小值，max 為血肌酐/κ或者1 的最大值。吸煙和飲酒的定義參照課題組既往發表的研究［14］。本研究中其他相關定義與中國顱內動脈粥樣硬化研究中的定義相同［15］。短期預后不良定義為3個月隨訪時mRS評分≥3分（包括死亡）。

1.3 統計學方法采用風銳統計（版本V1.3）與R軟件（版本3.3.2）進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均值±標準差表示，Q1～Q4組間比較采用方差分析；不符合正態分布的變量以中位數（P25～P75）表示，Q1～Q4 組間比較采用Kruskal Wallis 非參數秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析eGFR 與3 個月預后不良的關系，校正變量的篩選時根據該變量對效應值OR 的影響是否超過10%或者其臨床意義來確定，采用曲線擬合分析eGFR與3個月預后不良的曲線關系。所有統計數據均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 eGFR四分組間臨床特征比較分析本研究通過將eGFR四分組（Q1～Q4）比較分析AIS患者中各組間的人口學信息，不良生活習慣，既往病史、并發癥、入院時相關檢測和實驗室相關檢查。結果發現不同eGFR 水平組人口學信息中年齡、性別、吸煙、高血壓、心房顫動和糖尿病合并肺炎比例差異有統計學意義（P<0.05）；不同eGFR 水平組入院NIHSS 評分、入院體重指數、入院收縮壓、入院舒張壓以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿素氮、尿酸的水平差異也有統計學意義（P<0.05）；各組間其他資料間差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 AIS患者的基線資料和eGFR四等分組臨床特征比較Table 1 Baseline data and clinicalcharacteristics by eGFR quartile（Q1-Q4）in patients with AIS

2.2 AIS 患者eGFR 水平與3 個月預后不良的回歸分析將eGFR按照連續性變量處理，校正相關混雜因素后發現，eGFR水平每升高5 mL·min-1·（1.73 m2）-13 個月預后不良風險降低5%（OR=0.95，95% CI：0.94～0.99，P=0.028，表2）。曲線擬合顯示隨著eGFR水平的升高，3個月預后不良的風險呈先下降再升高的趨勢（圖2）。

表2 AIS患者eGFR水平與3個月預后不良的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of eGFR level and 3-month poor prognosis in patients with AIS

圖2 AIS患者入院eGFR水平與3個月預后不良曲線擬合Figure 2 The fitting curve of eGFR level on admission and 3-months poor prognosis of patients with AIS

將eGFR 按照四分組處理（Q1～Q4），以Q1 組作為參照，校正相關混雜因素后的Logistic回歸分析發現，與Q1相比，Q3組AIS患者3個月預后不良風險降低44%（OR=0.56，95%CI：0.38～0.82，P=0.003），差異有統計學意義。盡管Q2 組（OR=0.93，95%CI：0.66～1.30，P=0.675）和Q4組（OR=0.92，95%CI：0.59～1.43，P=0.707）患者3個月預后不良的風險也降低，但差異無統計學意義（表2）。通過繪制3 個月預后不良患者中mRS 評分的比例分布圖，可以看到Q3 組中mRS>3分的比例明顯降低（圖3）。

圖3 eGFR四分組AIS患者3個月mRS評分比例分布Figure 3 Distribution of 3-month mRS Scores in the eG?FR quartile of patients with AIS

3 討論

腎功能損傷是腦血管疾病發作后的常見疾病之一，發生率約10.0%。臨床工作中發現卒中患者合并慢性腎臟病的概率約35%，與腦血管疾病的發生及不良結局密切相關。伴有殘障的患者若合并腎功能損傷會加重患者短期預后不良率的發生，既往部分研究在探討腎功能損傷與卒中預后的研究中未明確排除發病前的殘障情況，這可能對卒中短期預后結局造成較大影響。本研究在既往研究的基礎上，排除發病前mRS 3 分的患者，探討AIS 患者入院eGFR水平與3個月預后不良的關系。

本研究通過校正年齡、性別等相關混雜因素后，首先將患者入院eGFR 水平分別按照連續性變量進行多因素Logistic 回歸分析發現，eGFR 每升高5 mL·min-1·（1.73 m2）-1，AIS患者的3個月預后不良風險降低5%。這一結果與既往研究中同樣按照連續性變量處理的eGFR 與卒中患者的不良預后風險相關的相似。研究顯示eGFR 降低與3 個與功能預后不良相關，eGFR 降低1 mL·min-1·（1.73 m2）-1，預后不良的風險升高5.9%［16］。LIU等［17］利用中國國家卒中登記研究的數據研究顯示，伴有低eGFR和貧血的缺血性卒中患者3 個月隨訪的功能轉歸不良風險升高42.0%。YAO等［18］研究顯示，3個月時腎功能與患者的功能轉歸相關，這種關系可通過降低發作-再灌注的時間和改善側支循環可減輕腎功能下降對功能預后的不良影響。既往相關研究與本研究均提示低水平eGFR 可顯著影響AIS 患者的功能預后。此外，由于發病前的殘障情況對于短期預后的影響，本研究排除了發病前就有殘障的患者，發現入院eGFR水平升高可顯著降低AIS患者短期預后不良的發生，為臨床醫師對于AIS 患者的早期腎功能治療和干預提供準確的理論參考，可能有助于臨床醫師改善患者的短期不良預后。

本研究進一步將eGFR 按照四等分組（Q1～Q4）處理，以Q1組為參照，探討其他組中AIS患者短期預后不良的發現情況，結果發現，與Q1相比，Q3組患者3個月預后不良風險降低44%，而Q2組和Q4組患者3個月預后不良的風險雖然有降低趨勢，但無顯著性統計學差異。曲線擬合顯示隨著eGFR水平的升高，3 個月預后不良的風險呈現先下降再升高的弱U 型趨勢。mRS 評分的分布也發現在Q3 和Q4 組中mRS>3 分的比例明顯降低。這一結果提示eGFR 水平與AIS 患者的短期不良預后可能存在一種非線性關系，eGFR水平偏低或者偏高可能均不利于該類患者的短期預后。根據回歸結果，當eGFR 水平處于Q3范圍［（78.4～86.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1］時，AIS患者3 個與發生預后不良的風險最低。這一結果與既往研究中發現eGFR 水平與缺血性卒中發生和不良預后呈現的閾值效應結果不同，也與YEH 等［19］納入大動脈粥樣硬化性卒中患者中發現與最高組eGFR水平［60～119 mL·min-1·（1.73 m2）-1］相比，只有eGFR<29 mL·min-1·（1.73m2）-1的患者半年預后不良的風險顯著升高60%，其他水平對于半年預后不良的影響差異無統計學意義的結果不同，但與WID?HINUGROHO 等［20］研究發現與eGFR 水平處于60～89 mL·min-1·（1.73m2）-1相 比，eGFR 水 平<40 mL·min-1·（1.73 m2）-1或≥90 mL·min-1·（1.73 m2）-1均可顯著增加急性卒中患者出院殘障的風險的結果相似。可能由于不同的研究設計以及納入的人群不同，導致研究的結果存在差異。本研究排除了發病前具有明顯殘障的患者，探討單獨在入院時由于卒中發病引起的殘障患者eGFR 水平與短期不良預后的關系。另一方面，結果的差異也可能與不同區域的患者的生活方式、飲食習慣以及當地卒中預防宣傳力度有一定關系，也提示應加強卒中一級預防的宣傳以及發病后臨床醫師對于eGFR水平的監測，早期有針對性的進行eGFR 的干預，可能有效降低AIS患者的短期預后不良率。

盡管在Logistic 回歸分析中校正了可能的相關影響因素，但本研究分析AIS 患者eGFR 水平與短期發生預后不良的關系可能仍與不同組的eGFR 水平患者的臨床特征有關。本研究發現，與其他組相比，eGFR 水平處于Q3 組的患者年齡處于中間范圍［（64.2±10.3）歲］；Q3 組中男性占比63.7%，低于Q1組（67.7%），但高于Q4組（50.4%）；Q3組中的患者不吸煙的比例均低于其他組；Q3 組中患者的入院NI?HSS 評分相對較低。此外，Q3 組中丙氨酸氨基轉移酶、尿酸均較Q1組高。上述臨床特征的差異提示不同eGFR水平的患者短期預后可能與患者的其相關的臨床特征（包括年齡、性別、神經功能損傷以及代謝功能等）有密切的關系。也為后期繼續深入探索eGFR與短期預后的相關病理機制提供可能的方向和思路。

低水平的eGFR 是AIS 患者短期預后不良的獨立危險因素，早期有效干預eGFR在適當的范圍可能會降低AIS 患者發生短期預后不良的風險。本研究也存在一定的局限性，本研究納入的患者為市級三級甲等醫院的患者，不能代表全部人群；本研究未納入患者入院的藥物治療情況，也未收集影像學相關指標，還需在后期的研究中盡可能的完善相關指標的收集從而進行更深入的分析。