神經節苷脂輔助美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及對患兒癥狀緩解時間、神經損傷因子、內皮功能的影響

張慧，唐軍，趙瑜

（1.蘭考第一醫院 小兒內科，河南 開封 475300；2.開封市兒童醫院 小兒內科，河南 開封 475000）

化膿性腦膜炎（purulent meningitis,PM）是嬰幼兒腦實質受病菌感染引起的腦部炎癥，臨床癥狀有持續高熱、驚厥、意識模糊、嗜睡、昏迷等，由于新生兒發育尚未健全，免疫功能低下，易留下神經系統相關后遺癥。因此早發現且給予有效的治療對降低病死風險，改善患兒預后尤為重要［1-2］。目前，臨床治療PM 多采用抗生素，美羅培南作為一種光譜抗生素，具有非常強的抗菌性，可穿透多種病菌的細胞壁，使青霉素與蛋白相結合，阻礙細胞壁的合成，起到抗菌效果，能有效控制病情，但受新生兒體質限制，單獨使用藥效不理想，且對損傷的神經系統無修復作用［3］。有研究指出，神經節苷脂是一種修復損傷神經的藥物，可穿透機體的血腦屏障，嵌入細胞膜，保護細胞膜，具有減輕神經細胞損傷的作用，應用于新生兒PM，可協助美羅培南提高療效，修復損傷的神經系統，改善新生兒PM 的預后［4］。本研究納入蘭考第一醫院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生兒PM，探討神經節苷脂輔助美羅培南對新生兒PM 療效、癥狀緩解時間、腦脊液蛋白濃度、糖濃度、白細胞數量、神經損傷因子及內皮功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入蘭考第一醫院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生兒PM，根據治療方案不同，分為聯合藥物組（n=45）、美羅培南組（n=45）。聯合藥物組胎齡30～38 周，體重1.3～2.9 kg；美羅培南組胎齡29～37 周，體重1.3～3.1 kg。兩組基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基礎資料比較（n=45）

1.2 選例標準

1.2.1 納入標準 經生化指標檢測確診為PM，且腦脊液病原體培養呈陽性，癥狀：精神異常、體溫不穩、面色發暗、顱內壓升高；患兒家屬同意本研究采用的治療方案，簽署同意書。

1.2.2 排除標準 先天性疾病患兒；其他中樞神經系統疾病者，如結核性腦膜炎、腦脊髓膜炎等；臟器功能異常患兒；遺傳性代謝疾病患兒；發育畸形患兒；對本研究采用的治療藥物過敏患兒。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患兒均給予降溫、降顱內壓、解除痙攣、供氧、營養支持等對癥治療。抗菌藥物使用前均進行細菌培養及藥敏試驗。

美羅培南組：給予美羅培南（生產廠家：深圳市海濱制藥有限公司，批準文號：H20010250）治療，靜滴給藥，藥物劑量：40 mg/kg，3 次/d，1 次/8 h。

聯合藥物組：在美羅培南組基礎上予以神經節苷脂輔助治療。美羅培南給藥劑量和給藥方式與美羅培南組相同。神經節苷脂（生產廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20056783），靜滴給藥，藥物劑量：20 mg/次，1 次/d。7 d 為1 個療程，兩組均連續治療4 個療程。

1.3.2 檢測方法 治療前后，無菌環境下進行腰椎穿刺，采集患兒1.5 mL 腦脊液，以生化分析儀（單位：日立公司，型號：LABOSPECT 008 AS）測定蛋白濃度、糖濃度、白細胞數量，酶聯免疫法檢測髓鞘堿性蛋白（BMP）、神經特異性烯醇化酶（NSE）、S100 鈣結合蛋白（S-100β）水平，速率散射比濁測定β2-微球蛋白（β2-MG）水平。治療前后，采集患兒指尖血1 管，常溫靜置，離心取血清，以酶聯免疫法檢測患者血清內皮素（ET）水平，硝酸還原酶比色法檢測患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 觀察指標

①臨床療效。療效參照《抗菌藥物臨床試驗技指導原則》［5］及病原體檢測結果進行評估。顯效：癥狀及體征明顯減輕，病原體檢測呈陰性；有效：癥狀、體征較治療前減輕，病原體檢測呈陰性；無效：療效達不到以上標準或病情惡化。總有效率為顯效率與有效率之和。②癥狀緩解時間及住院天數。主要臨床癥狀：腦脊液、體溫、顱內壓、腦膜刺激征等。③腦脊液蛋白濃度、糖濃度、白細胞數量。④神經損傷因子（腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG）水平。⑤內皮功能（血清ET、NO）水平。⑥神經相關后遺癥。

1.5 統計學方法

以SPSS 22.0 分析數據。計量資料采用均數±標準差（）描述，t檢驗；計數資料采用百分率（%）描述、χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

聯合藥物組總有效率（97.78%）高于美羅培南組（82.22%），差異有統計學意義（χ2=4.444,P=0.035）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 ［n=45,n(%)］

2.2 各種癥狀緩解時間、住院天數

聯合藥物組腦脊液恢復正常時間、體溫恢復正常時間、顱內壓下降時間、腦膜刺激征消失時間、住院天數均短于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癥狀緩解時間、住院天數比較（n＝45,,d）

表3 兩組癥狀緩解時間、住院天數比較（n＝45,,d）

2.3 腦脊液白細胞數量、糖濃度、蛋白濃度

治療前，兩組腦脊液白細胞數量、糖濃度、蛋白濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組腦脊液蛋白濃度、白細胞數量低于治療前，糖濃度高于治療前，且聯合藥物組蛋白濃度、白細胞數量低于美羅培南組，糖濃度高于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腦脊液白細胞數量、糖濃度、蛋白濃度比較（n＝45,）

表4 兩組腦脊液白細胞數量、糖濃度、蛋白濃度比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 腦脊液神經損傷因子水平

治療前，兩組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG水平均低于治療前，聯合藥物組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腦脊液神經損傷因子水平比較（n＝45,）

表5 兩組腦脊液神經損傷因子水平比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.5 內皮功能指標水平

治療前，兩組血清NO、ET 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清NO、ET 水平均低于治療前，且聯合藥物組血清NO、ET水平低于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組血清內皮功能指標水平比較（n＝45,）

表6 兩組血清內皮功能指標水平比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.6 神經相關后遺癥

出院1 個月后復查，美羅培南組神經相關后遺癥發生率為22.22%（10/45），分別為：3 例聽覺障礙，3 例運動異常，2 例癲癇，2 例反應遲鈍。聯合藥物組神經相關后遺癥發生率為6.67%（3/45），分別為：1 例聽覺障礙，1 例運動異常，1例反應遲鈍。兩組神經相關后遺癥發生率比較，差異有統計學意義（χ2=4.406,P=0.036）。

3 討論

PM 感染途徑以產時、產后感染居多，與胎膜早破、產程、消化道、呼吸道、臍部等感染密切相關，可誘發肺炎、敗血癥等并發癥。既往研究［6］顯示，約30% PM 新生兒合并敗血癥，可導致患兒病死，嚴重影響患兒及家屬身心健康。由于PM 致病菌種類較多，故臨床治療多根據經驗使用抗生素，美羅培南是一種廣譜抗生素，抗菌效果較好，應用于新生兒PM 能夠穿過患兒的血腦屏障，到達腦脊液，有效殺菌。但臨床研究證實，美羅培南單獨治療小兒化膿性腦膜炎的療效不是很理想［7］。這是因為新生兒免疫力低下，神經功能尚未健全，發生PM 后，病菌感染易損傷患兒的神經功能，遺留運動異常、智力低下、聽覺障礙等神經相關后遺癥，美羅培南雖然具有較好的抗菌效果，但對于恢復損傷的神經細胞，無法修復，需要采用一種修復損傷神經的藥物協助美羅培南，進一步提升療效，減少神經相關后遺癥的發生。相關研究證實，神經節苷脂用于損傷的神經系統治療，可較好地促進神經功能的修復，還可以提高損傷的腦組織血流灌注量和損傷的神經細胞的存活率，達到減輕神經相關損傷，有效改善患兒的預后［8］。

本研究顯示，聯合藥物組總有效率高于美羅培南組，各種癥狀緩解時間、住院天數均短于美羅培南組（P＜0.05）；聯合藥物組神經相關后遺癥發生率（6.67%）低于美羅培南組（22.22%）（P＜0.05）。表明神經節苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 可顯著提升療效，改善患兒的臨床癥狀，減少神經相關后遺癥的發生率。可能是因為神經節苷酯可以有效修復損傷的腦神經，還可以改善腦血流動力學相關指標，減輕腦損傷引發的腦水腫。神經節苷脂可穿透機體的血腦屏障，進入到中樞神經系統的神經細胞膜中，對正常的神經元具有營養和保護作用，對于損傷的神經元具有修復作用，因而用于新生兒PM 治療中可提升療效，改善各種臨床癥狀，減少神經相關后遺癥的發生率［9］。

血清ET、NO 為常見內皮功能因子，能調節血管舒張與收縮功能。PM 患兒病原體直接作用于內皮細胞，引起機體代謝環境紊亂，造成腦組織損傷導致神經元完整性遭到破壞，神經破壞因子進入腦脊液［10-11］。相關研究［12］顯示，腦脊液神經損傷因子水平不僅與腦組織損傷程度相關，還能有效反映預后恢復情況。其中NSE 主要分布于升級內分泌細胞中，腦脊液中NSE 水平高低決定著腦損傷的程度；BMP 為少突膠質細胞合成蛋白，能維持中樞神經髓鞘穩定，反映血腦屏障損傷程度；β2-MG 為多胎蛋白，參與調節機體免疫功能，能反映機體感染嚴重程度；S-100β 為酸性鈣結合蛋白，參與炎性級聯反應，可加重腦組織損傷。本研究顯示，治療后，聯合藥物組蛋白濃度、白細胞數量低于美羅培南組，糖濃度高于美羅培南組（P＜0.05）；聯合藥物組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美羅培南組（P＜0.05）；聯合藥物組血清NO、ET 水平低于美羅培南組（P＜0.05）。表明神經節苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 能改善腦脊液白細胞數量、糖濃度、蛋白濃度，減少腦脊液神經損傷因子，促進內皮功能恢復，減輕機體神經功能的損傷，促進病情的康復，考慮原因為美羅培南有較好的抗菌效果，神經節苷脂與其聯合使用能進一步增強抗菌、抗過敏效果，抑制患兒腦部局部炎癥反應，改善代謝環境，為創傷組織恢復創造有利條件。神經節苷脂還具有抑制自由基的形成，增加損傷腦組織的血流灌注量，改善腦血流動力學，減少腦水腫的發生，修復損傷的神經細胞膜，進而達到修復內皮功能，減輕腦脊液神經損傷，促進病情康復的作用。

綜上所述，神經節苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 的效果確切，可快速緩解各種臨床癥狀，改善腦脊液代謝環境，恢復機體的內皮功能，減輕機體神經功能的損傷，減少神經相關后遺癥的發生率，促進病情恢復。