FBP1基因突變導致FBPase缺乏癥1例

古再麗阿依·艾薩，熱衣蘭木·包爾漢，米熱古麗·買買提，沈亦平

（1.新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830000；2.哈佛醫學院波士頓兒童醫院遺傳與基因組部，美國 02115）

1 病例介紹

患兒，女，1 歲5 個月，因“間斷腹瀉、嘔吐、發熱、血糖低4 個月余”來就診。4 個月余前患兒因受涼出現腹瀉，糊狀便，后出現發熱，最高體溫39℃，給予退熱藥可退，伴有嘔吐，嘔吐物為胃內容物，精神萎靡，飲食欠佳，隨后出現昏迷，遂就診于當地醫院，完善血氣：pH=6.9；炎癥因子：降鈣素原（PCT）4.61 ng/mL；血常規：白細胞10.16（×109/L），血紅蛋白104.00（g/L），血小板608.00（×109/L），首測血糖0.6 mmol/L，考慮“低血糖，代謝性酸中毒”，給予靜點葡萄糖、抗感染、補液對癥治療后上述癥狀好轉，復測血糖恢復正常。于1 月余前患兒再次因受涼后出現嘔吐，性質同前，伴有發熱，最高體溫38.3℃，給予退熱藥可退，故再次就診于克拉瑪依市中心醫院，完善血氣pH=7.07；炎癥因子：PCT 5.06 ng/mL；血常規：白細胞22.6（×109/L），血紅蛋白117.00（g/L），血小板533.00（×109/L），首測血糖0.2 mmol/L；尿常規：尿葡萄糖：弱陽性，尿酮體2+，考慮“低血糖，代謝性酸中毒”，給予靜點葡萄糖、抗感染、補液對癥治療后好轉。患兒為第2 胎第2 產，足月剖宮產，出生體重3 360 g，新生兒期未見異常，生后母乳喂養，6 個月添加輔食，1 歲4 月斷奶。體格及智力運動發育正常。父母否認近親結婚。入院查體：神志清，精神欠佳，意識障礙，發育正常，營養可。咽部紅腫，生長發育正常。神經系統查體未見異常。輔助檢查：患兒入住新疆醫科大學第一附屬醫院后首測血糖3.4 mmol/L，血酮3.8，復測血糖16.8 mmol/L，血酮4.5。急診血氣分析：pH=7.317，實際堿剩余（ABE），c-12.20 mmol/L，紅細胞沉降率（ESE），c-13.10 mmol/L。急診生化全項：血清碳酸氫鹽（HCO3）12.02 mmol/L↓，尿酸523.07 μmol/L↑，甘油三脂3.03 mmol/L↑，總膽固醇5.86 mmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇2.54 mmol/L↑，乳酸9.5 mmol/L↑。炎癥因子：白細胞介素-6 56.990 pg/mL↑。尿常規：尿酮體弱陽性↑。內分泌激素、C 肽+胰島素、甲功五項、胰高血糖測定、腫標、腹超、肺CT 等檢查，均未見異常。血氨基酸及肉堿譜檢查提示：酮癥；高乳酸血癥。尿有機酸譜分析：甘油酸-3 2.83（參考范圍0.0～1.60）↑，3-羥基丁酸511.3（參考范圍0.0～3.0）↑，丙酮酸245.63（參考范圍0.0～24.1）↑，乳酸、丙酮酸濃度增高，提示高乳酸血癥；3-羥基丁酸濃度明顯增高，提示酮癥。對患兒及父母進行基因檢測分析，發現患兒FBP1 基因外顯子區域發現兩處雜合突變位點：c.960_961insG（插入突變），c.974T＞A（胸腺嘧啶＞腺嘌呤），導致氨基酸改變p.Ser321fs（移碼突變），p.Val325Glu（纈氨酸＞谷氨酸）。患兒之父存在c.960_961insG 的雜合突變，患兒之母存在c.974T＞A 的雜合突變。該患兒發現的FBP1 基因的雙合突變分別來自于其父母，為復合雜合突變。見圖1。

圖1 患兒及其父母存在突變

2 討論

果糖-1,6-二磷酸酶（FBPase）缺乏癥是一種罕見的先天性糖異生障礙相關性疾病，由FBP1 基因的致病變異引起［1］。由于糖異生受到影響，分解代謝可導致患者出現酮癥性低血糖。FBP1 分析是診斷這種疾病最常用的方法。本例患兒1 歲起病，感染后出現腹痛、嘔吐、嗜睡，代謝紊亂，均為非特異性癥狀；查體：發育正常，營養可。咽部紅腫，神經系統查體未見明顯異常。生長發育同正常同齡兒童。代謝紊亂表現為低血糖、陰離子間隙增高性代謝性酸中毒，酮尿；血生化檢查提示高尿酸、高膽固醇、高甘油三脂血癥；內分泌激素檢查無異常；血尿篩檢查提示高乳酸血癥和酮癥。本例患兒有感染后出現低血糖、酸中毒，炎癥指標明顯升高，提示有感染，但血壓、心率、呼吸正常，可除外重癥感染引起的低血糖和酸中毒。患兒無糖尿病表現，空腹胰島素、甲狀腺激素、血皮質醇水平均正常，除外常見內分泌性疾病所致。患兒均為感染后出現低血糖、酸中毒、尿酮體陽性，血胰島素水平正常，故不符合高胰島素血癥。患兒有高乳酸血癥和酮癥，可排除脂肪酸氧化障礙。患兒無喂養困難，無生長發育遲緩，血氨測定正常，排除有機酸血癥。通過上述分析，我們排除了重癥感染，高胰島素血癥等相關內分泌疾病，有機酸代謝異常和脂肪酸代謝異常，故高度懷疑為糖代謝異常的疾病。患兒本次入院后完善FBPase 缺乏癥相關基因FBP1檢測，患兒FBP1 基因c.960_961insG（插入突變），遺傳自表型正常的父親，為文獻報道的常見突變［2］。c.974T＞A（胸腺嘧啶＞腺嘌呤），遺傳自表型正常的母親，國內外尚未報道。經檢索Clin Var、Pubmed 及Web of science 等數據庫，FBP1 基因C960/961insG 可判斷為致病性突變，C974T＞A為意義不明變異，目前尚未報道，有助于豐富基因數據庫。

FBPase 缺乏癥是一種非常罕見的遺傳性疾病，于1970 年由BAKER 和WINEGRAD 首次報道［3］。FBPase 由位于染色體9q22.3 的FBP1 基因編碼。該基因由7 個外顯子組成，跨度超過31 kb（ELMAGHRABI 等，1995 年）［4］。果糖-1,6-二磷酸酶（fructos-1,6-diphosphate,fdp）是糖異生途徑中的關鍵酶，糖異生是指機體在長期饑餓、急性感染時將非糖物質如氨基酸、乳酸、甘油等轉變為葡萄糖的過程。FBPase 缺乏癥中未使用的糖異生底物累積并導致繼發代謝變化——乳酸酸中毒、酮癥和丙氨酸、尿酸、甘油三酯和尿甘油水平升高。該酶的缺陷導致1,6-二磷酸果糖向6-磷酸果糖轉化障礙，影響糖異生底物向葡萄糖的轉化，導致低血糖。同時乳酸、丙酮酸、丙氨酸等有機酸增多，出現代謝性酸中毒，有機酸增多，影響尿酸排泄，出現高尿酸血癥。糖代謝異常合并血脂異常，導致高膽固醇、高甘油三脂血癥。

FBPase 缺乏是少數可以治療的遺傳代謝病之一，其診斷是關鍵［5］。FBPase 缺乏常被誤診為其他幾種代謝紊亂，據報道［6］本病在新生兒期間發病約占32%，嬰兒期發病約占37%，且在新生兒期為致死性疾病，然而早期診斷和有效治療可獲得較好預后。提高廣大臨床醫師對本病的認識，對于不明原因的低血糖、代謝性酸中毒患兒，高度重視潛在代謝病的篩查［7］，必要時需及早進行基因分析，明確病因，有利于改善患兒預后，提高患兒的生存質量。關于本病治療急性發作期靜脈輸注葡萄糖，絕大多數患者酸中毒可快速緩解，對于嚴重酸中毒的患者需要靜脈輸注碳酸氫鈉、左卡尼汀。日常管理的主要內容是避免長時間饑餓、過度疲勞及感染等誘因，適當限制高蛋白、高脂肪食物的攝入，避免攝入富含果糖或蔗糖的食物、水果，加強護理避免感染。