可生物降解高分子合成材料在醫學領域的應用

1 聚酯類材料

1.1 PLA

PLA又稱聚丙交酯,屬于脂肪族聚酯,由乳酸脫水聚合而成。其以玉米、木薯、秸稈等可再生生物質為原料,來源廣泛且可再生。PLA制品使用后可以堆肥降解成CO2和水,實現在自然界中的循環。PLA在可塑性、環保性及安全性方面的優勢使其在醫學領域的應用范圍很廣,包括用于外科手術縫合線、藥物控釋材料、組織工程支架材料、骨折內固定材料、基因治療載體、眼科植入材料等。PLA藥物載體可以有效調節生物降解高分子載體結構的變動幅度及藥物釋放速率,減少藥物溶解及擴散阻力,保障藥物持續穩定釋放。

馬喜峰[1]利用PLA為載體,加入納米Fe3O4和抗生素類藥物多柔比星,制成了一種微球包覆效果高、釋藥緩慢而持久、可滿足臨床應用要求的PLA/納米Fe3O4載多柔比星緩釋微球。Tcacencu I等[2]采用3D打印技術,制備了一種灰石-硅灰石(AW)/PLA復合材料。該材料具有良好的骨結合性和生物相容性,可以用于制造生物活性骨植入物。趙曉文等[3]構筑了聚左旋乳酸(PLLA)/聚右旋乳酸(PDLA)立構復合體系,采用自組裝成核劑調控體系結晶行為,通過熔融紡絲、后拉伸、退火處理等工藝,制得了一種捻卷型PLA纖維人工肌肉,其具有優異的循環致動功能。

1.2 PGA

PGA也稱聚乙交酯或聚羥基乙酸,來源于α-羥基酸,即乙醇酸。乙醇酸是人體在新陳代謝過程中產生的,乙醇酸的聚合物為PGA。PGA的線性分子結構簡單規整,且主鏈上具有可完全分解酯基的化學基團,是一種高結晶(40%～80%)、可生物降解的脂肪族聚合物,具有良好的生物降解性和生物相容性,且具有較高的機械強度、優異的可成型性以及卓越的氣體阻隔性。

美國Cyananid公司以PGA為原料,開發了一種可吸收手術縫合線(Dexon);將乙醇酸和乳酸以質量比90∶10進行共聚,開發了一種強度更高的可吸收縫合線(Vicryl);通過PGA與三亞甲基碳酸酯共聚,開發了一種拉伸強度和結節強度比聚丙烯線和尼龍線還高的可吸收縫合線(Maxon),并且在體內28 d后仍維持其原始強度的59%,而PGA線在組織內14 d后強度下降50%以上[4]。目前,PGA及其和PLA的共聚物也在骨折內固定、藥物緩釋、組織工程等領域得到了應用。

張彥中等[5]先將PLA-乙醇酸(GA)共聚物和堿性氨基酸分別溶解在三氟乙醇和純乙酸溶劑中,然后將二者混和均勻,進行穩定射流電紡絲,制得了一種中性、直徑1.0～1.5 μm的超細生物醫學纖維,其具有優異的生物相容性和力學性能,且降解后pH值呈中性。

1.3 PHA

PHA是由微生物合成的一類3-羥基脂肪酸組成的線型聚酯的統稱,包括聚3-羥基丁酸 (PHB)、聚羥基戊酸酯 (PHV)、聚羥基己酸酯(PHHx)、聚羥基辛酸酯(PHO) 等。PHA的生物相容性良好,可以在人體內完全降解,且降解產物為機體本身具有的物質,已經應用于靶向藥物釋放的載體、外科手術器材和植入性組織材料等醫學領域。例如,PHA三維支架在人體內幾乎不會產生免疫排斥反應,并能支持細胞在損傷部位生長,幫助其形成特定的組織。

魏岱旭等[6]公開了一種可注射PHA微球及其制備方法,該方法能夠有效提高PHA微球的分散性、可吸收性和可注射性,所得PHA微球不會引起排異反應,生物相容性良好,可以達到長效填充效果。

司徒衛等[7]公開了一種高韌性全降解PHA/L-型PLA(PLLA)復合材料及其制備方法,該材料韌性較高,拉伸強度為35～45 MPa,斷裂伸長率為180.00%～270.00%,熱變形溫度為90～95 ℃,熔體流動速率為6～10 g/10 min,并表現出良好的生物相容性,可以在人體內全部降解,可以廣泛應用于生物醫學領域。

1.4 PBS

PBS是由丁二酸和丁二醇經縮合聚合而得到的脂肪族聚酯,具有較高的熔點、優異的耐熱性能及力學性能。PBS的降解產物為琥珀酸,可以參與三羧酸循環,最終轉化為H2O和CO2,被應用于多種人造醫用材料,如手術縫合線、藥物載體、軟組織修復和組織工程支架材料等。

周建等[8]研究發現:PBS具有良好的細胞相容性和生物安全性,與皮膚接觸無不良反應,無遲發超敏反應,溶血率小于5.0%,血小板黏附性與PLA相當。張月明[9]將PBS、PLA、聚己二酸/對苯二甲酸丁二酯(PBAT)與生物活性玻璃復合,制備了生物降解速率符合組織工程要求的PBS/PBAT/PLA復合材料,然后采用有機浸漬法,制得了多孔支架材料。結果表明:與PBS相比,該材料的生物相容性和力學性能均明顯提高,可以承受120 MPa的機械壓力,生物降解速率也得到改善,有望用作非承重組織工程支架材料。唐杉等[10]公開了一種修復組織工程多孔支架的制備方法。具體工藝為:先將PBS、PLA、無水氯化鎂和β-磷酸三鈣加入密煉機中混合,然后采用平板硫化機壓片,剪碎再擠出,將所得線材進行超臨界發泡,最后按照設計的組織工程支架模型,采用3D打印方式制得了具有可控孔徑和形狀的組織工程支架。該支架具有優異的整體力學強度、抗沖擊性能、形狀記憶性能和骨修復性能,可應用于骨組織工程修復以及生物醫學領域。

1.5 PCL

PCL是通過ε-己內酯單體聚合而成的高分子有機聚合物,具有較好的韌性、生物相容性及生物降解性,自然環境下6～12個月即可完全降解,此外,PCL還具有一定的形狀記憶性能,可以應用于藥物載體、細胞生長支持材料、形狀記憶材料等醫學領域。

Yang C S等[11]合成了一種聚乙二醇(PEG)-PCL共聚物,玻璃化轉變溫度為40.0 ℃,具有良好的細胞相容性、生物降解性能以及形狀記憶性能,可應用于形狀記憶藥物洗脫支架。胡桂新等[12]利用四針狀氧化鋅晶須(T-ZnOw),采用溶液共混法制備了一種具有形狀記憶性能的PLA/PCL/T-ZnOw抑菌型復合材料。結果表明:T-ZnOw賦予了PLA/PCL復合材料一定的抑菌性,并能夠促進其降解。當T-ZnOw質量分數為3%、PCL質量分數為30%時, PLA/PCL/T-ZnOw復合材料形狀記憶性能達到最佳,且其結晶度和形狀記憶的固定率較高,可以應用于醫療和軟體機器人等智能材料領域。

1.6 APCs

APCs可以利用CO2與環氧乙烷、環氧丙烷等環氧化物共聚制得,包括聚碳酸亞乙酯(PEC)、聚碳酸亞丙酯(PPC)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚四亞甲基碳酸酯(PTeMC)、聚五亞甲基碳酸酯(PPMC)、聚六亞甲基碳酸酯(PHC)等主鏈上含有碳酸酯基的一類線型聚合物。APCs在體內穩定性較高,且降解產物為小分子醇類、碳酸二酯和CO2,不會損害機體,可用于制備體內醫用生物材料等醫學領域。

Jiang X Y等[13]以一種環狀精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽作為配體,制備了以PTMC為基體的納米顆粒系統[c(RGDyK)-NP],該系統可以將藥物靶向傳遞到富含整合素的腫瘤區,有望成為增強膠質腫瘤滲透和化療效果的有效載體。馬遙等[14]以PPC和PBS為原材料,采用靜電紡絲法制備了平均孔徑約5.68 μm、孔隙率為78.3%的多孔狀生物膜,其斷裂強度為2.31 MPa,斷裂伸長率為23.48%,吸水率為68.54%。研究表明:該生物膜能夠促進細胞增殖,且能夠有效阻隔軟組織長入骨缺損部位,同時具有良好的理化性能、空間維持能力、濕潤性和降解性。生物膜降解過程中pH值緩慢降低,為骨組織再生提供充足的時間。王煥玉等[15]采用螺旋3層共擠等工藝制得了PPC/PLA固體藥用硬片,且可以完全降解,彌補PLA脆性大的缺陷。

1.7 PPDO

PPDO是一種通過對二氧環己酮內酯單體開環聚合而成的脂肪族聚酯,具有良好的韌性、生物相容性、生物可吸收和降解性,可作為醫用縫合線、骨科修復材料、人體支架和藥物載體等。

張良等[16]研究了PPDO體外降解行為。研究發現:PPDO的體外降解產物為(2-羥基乙氧基)乙酸。PPDO結晶速率小,熔體強度低,導致高結晶度PPDO絲線成型條件苛刻,且成型加工中容易發生絲線斷裂,生產連續性差。

楊書桂等[17]將高相對分子質量、窄相對分子質量分布的PPDO與顏料混合均勻后擠出造粒,將料粒升溫熔融,以(10∶1)～(30∶1)的拉伸比經口模擠出,將擠出絲條以20～200 mm/s進行拉伸取向,得到高韌性PPDO可吸收絲線。該絲線內部含有大量纖維晶結構,結晶度和取向度較高,使PPDO可吸收絲線具有優異的力學性能和熱穩定性。

2 非聚酯類材料

聚磷腈是一大類雜化的無機—有機高分子材料,其骨架主鏈上磷與氮交替排列。由于聚磷腈側基的多樣性,可通過對側基進行設計,被氨基酸、多肽、維生素等多種基團所取代,得到很多具有較好生物相容性和可生物降解性的新型生物醫用材料。聚磷腈可以從生物惰性轉為生物活性,降解產物為磷酸、氨、氨基酸等無毒小分子物質,在植入人體后不易發生由于免疫排斥而產生的炎癥和腫瘤,可以應用于手術縫合線、藥物釋放載體和組織工程材料等生物醫學領域。

Nichol J L等[18]設計合成了一種新的聚磷腈聚合物,考察了其作為韌帶和肌腱組織工程支架的可能性。在制備過程中,丙氨酸和苯丙氨酸的羧基被含有5～8個碳原子的烷基酯所保護。該材料將氨基酸酯對降解的敏感性與長脂肪鏈賦予材料的彈性結合起來,玻璃化轉變溫度為11.6～24.2 ℃,在人生理環境條件下研究了材料的降解性能。

PPE是近年來發展較快的一類新型生物可降解高分子材料,結構可變性高,其結構中含有酰胺結構和酯鍵,具有一定的生物降解性,在柔韌性和力學強度等方面有望超過脂肪族聚酯,可應用于藥物緩釋、組織工程、基因治療及體內顯影等領域[19-20]。

王鵬等[21]公開了一種可生物吸收PPE氨基酸共聚物材料的制備方法:首先將α-氨基酸與己內酰胺脫水聚合形成多元氨基酸酰胺結構聚合物,然后加入磷酸酯,在200～260 ℃下反應0.5～2.0 h,完成開環共聚反應。該材料具有良好的親水性和降解性能,力學性能優良,降解產物的pH值為6.5～7.5,不會引起機體刺激反應,可以用于體內組織修復。

PEA的分子鏈結構中含有酰胺鍵和酯鍵,兼具了聚酰胺的強度和聚酯的柔性,性能調控區間大,應用范圍廣。例如,PEA骨架上的官能團使其可與多種藥物、生物試劑、活性試劑相偶聯,拓展了PEA的應用范圍。通常,可生物降解的PEA可以通過α-氨基酸、脂肪族二羧酸和二醇的溶液縮聚合成。康奈爾大學朱志昌課題組發明了一種高效經濟的可降解PEA制備方法,通過多氨基酸單體制備出可生物降解的飽和及不飽和PEA[22-25]。

盧毅等[26]以AB2型聚合單體4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛二甲縮醛與B2型核分子苯甲醛二甲縮醛為原料,通過縮醛轉移聚合反應合成了一種骨架可水解的具核超支化聚縮醛(HBPAs)。研究發現:HBPAs骨架在弱酸性條件下能夠斷裂,降解產物為4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛,通過引入核分子,可調控HBPAs的降解速率,可以用作腫瘤微酸環境響應型抗腫瘤藥物輸送載體。

德國席勒大學Michael D等人總結了近年來非聚酯類材料(PEA、PPE和聚縮醛等)的應用進展。在過去幾十年中,人們對PET,PLA,PBAT,PHA,PCL,PGA等進行了深入的研究,并證明其適用于眾多領域。但其在機體內降解時會產生酸性降解產物,體內微環境的酸化會導致蛋白質失穩以及某些聚酯的自催化降解。例如,PLA具有低細胞黏附性、低降解率等缺點,降解產生的酸性降解產物也會在體內引發炎癥,阻礙了PLA在生物醫療領域的應用。目前,國內外大多數研究人員采用在PGA、PLA、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等生物降解聚酯纖維材料中引入合適的堿性調節劑中和其酸性降解產物,達到減輕酸性產物積聚對細胞功能影響的目的。對于這些聚合物,需要明確控制降解途徑,避免藥品使用壽命短的問題。開發替代材料用于生物醫學領域是當前聚合物科學的一個新興領域,其中,PEA、PPE和聚縮醛等聚合物是生物醫學應用中取代聚酯類材料的較有前途的材料。這是由于其高度可變的結構設計以及可調節的降解行為,使得設計參數空間很大。PEA或聚(半縮醛酯)保持了聚酯類材料的優點,并通過在聚合物骨架中加入額外的官能團來消除缺點。還可以通過特定相互作用(如氫鍵作用)來調整降解行為。其他新的可降解材料,如聚(2,5-嗎啉二酮)或PPE,靈感來自于天然構建單元,如氨基酸或DNA,在生物可吸收性方面很有前景。該類聚合物已開發出成熟的步進生長合成路線,應用仍處于起步階段,目前重點是用作藥物聚合物,多步合成方法以及其可降解性使最終聚合物結構的精確鑒定變得較困難[27]。

3 結語

與天然高分子材料相比,可生物降解高分子合成材料具有材料來源可控、數量不受限制等優點,且材料結構具有可設計性,可針對目標產物設計分子鏈基團以提高材料性能。但該類材料也存在合成步驟復雜、成本高、生物活性低、親水性較差、體內降解速率無法控制、酸性降解產物對機體產生刺激等問題,限制了其在醫學上的應用范圍,還需要研究人員在研發過程中進一步解決。