老年2型糖尿病患者黎明現(xiàn)象的分析和對(duì)策

鄭曉敏 李 彬 劉翠平 周迎生 崔麗梅*

(1.清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100022; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100029)

黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon,DP)是Schmidt等[1]在1981年提出的在夜間無(wú)低血糖情況下出現(xiàn)的黎明時(shí)分空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)升高,是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者空腹高血糖的常見(jiàn)原因,這種現(xiàn)象在老年T2DM患者中很明顯,影響患者整體血糖控制,并增加患者糖尿病并發(fā)癥發(fā)生及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[2]。既往人們對(duì)DP的研究多采用多次快速血糖監(jiān)測(cè)的方法,其準(zhǔn)確性容易受到血糖監(jiān)測(cè)次數(shù)等因素的影響。近年來(lái)應(yīng)用于臨床的持續(xù)葡萄糖(glucose,GLU)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMS),通過(guò)連續(xù)測(cè)量和記錄組織間液GLU濃度,可直觀、準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)患者整體血糖情況,對(duì)DP的判定更加準(zhǔn)確[3]。本研究在老年T2DM患者中使用CGMS來(lái)判別發(fā)生DP的情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素,并分析其發(fā)生的可能原因,尋找解決方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

篩選自2019年7月至2020年3月在清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科住院和門(mén)診治療的老年T2DM患者94例,其中男性38例、女性56例,平均年齡(71.30±5.39)歲(65～88歲)。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且分型為T(mén)2DM;②年齡≥65歲;③門(mén)診患者可自行監(jiān)測(cè)血糖并配合記錄者;④對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)自愿參加者。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期、哺乳期女性患者;②合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥;③合并嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重精神疾病等系統(tǒng)性疾病;④合并急性心腦血管疾病、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激情況;⑤近1個(gè)月使用類固醇類藥物。本研究通過(guò)清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):2019-011KY),所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

收集患者信息,包括人口學(xué)特征、病史、既往史、降糖方案、并發(fā)癥及合并癥情況、生活習(xí)慣(飲食、運(yùn)動(dòng))等,專人測(cè)量身高、體質(zhì)量及血壓。空腹采血完善肝腎功能、尿酸、血脂、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c),留晨尿檢測(cè)尿微量白蛋白肌酐比,同時(shí)檢測(cè)空腹C肽、空腹胰島素等胰島功能相關(guān)指標(biāo)。由眼科醫(yī)師行眼底照相檢查判定糖尿病視網(wǎng)膜病變,由超聲科醫(yī)師行頸部及下肢多普勒超聲檢查判定糖尿病外周血管病變,由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)技師使用Neurometer感覺(jué)神經(jīng)定量檢測(cè)儀(CPT/C,美國(guó)Neurotron公司)檢查并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及查體判定糖尿病周圍神經(jīng)病變。所有患者使用CGMS(MMT-7745WW,美國(guó)美敦力公司)進(jìn)行至少3 d的血糖監(jiān)測(cè),探頭型號(hào)為7008,每日至少4 次使用拜安康(1816型德國(guó)拜耳公司)血糖儀檢測(cè)指尖血糖輸入校正,采用選取第2天的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。CGMS分析數(shù)據(jù)包括:平均葡萄糖(mean blood glucose, MBG)、葡萄糖值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviations of blood glucose, SDBG)、葡萄糖變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)、葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range, TIR)(標(biāo)準(zhǔn)界定為3.9～10 mmol/L)。所有病例報(bào)告表均由受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師填寫(xiě),負(fù)責(zé)人核實(shí)后錄入Epidata 3.1數(shù)據(jù)庫(kù)分析。計(jì)算夜間血糖低谷值與FBG值差值(ΔGLU),用以評(píng)估是否發(fā)生DP。DP定義為ΔGLU>1.11 mmol/L(20 mg/dL)。發(fā)生DP的患者調(diào)整治療后3個(gè)月再次行CGMS 3 d,評(píng)估血糖情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

94例T2DM患者中合并高血壓者71例、高血脂者74例、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病者34例、腦血管病者26例。經(jīng)CGMS監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)ΔGLU 未超過(guò)1.11 mmol/L的無(wú)DP患者(non-dawn phenomenon group,NDP組)共46例;ΔGLU>1.11 mmol/L的患者48例,其中11例發(fā)生夜間低血糖(夜間血糖低于3.9 mmol/L)、發(fā)生DP的患者(DP組)共37例,DP的發(fā)生率為39.36%(37/94)。NDP組和DP組在性別、年齡、病程、血壓、肝腎功能、血脂等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與NDP組相比,DP組患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹胰島素濃度低(P=0.029和P<0.001);FBG、HbA1c濃度增高(P<0.001和P=0.032),詳見(jiàn)表1。

表1 2組老年T2DM患者一般臨床特征Tab.1 General clinical characteristics of elderly patients with T2DM

2.2 CGMS結(jié)果分析

CGMS監(jiān)測(cè)結(jié)果與指尖毛細(xì)血管血糖匹配良好,NDP組和DP組血糖監(jiān)測(cè)總數(shù)、MBG、TIR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與NDP組相比,DP組患者血糖波動(dòng)的指標(biāo)SDBG、CV、MAGE均顯著增高(P均<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 2組老年T2DM患者CGMS數(shù)據(jù)結(jié)果Tab.2 Glycemic parameters from CGMS of elderly patients with T2DM

2.3 DP與降糖方案的關(guān)系

比較兩組患者在降糖方案中選擇的降糖藥物,結(jié)果提示胰島素(insulin, INS)、二甲雙胍(metformin, MET)、磺脲類(sulfonylureas, SU)、格列奈類(glinide, GLN)、a-糖苷酶抑制劑(a-glycosidase inhibitors, a-GI)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZD)、二肽激肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP-4i)、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2i)及胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)在2組患者中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表3。

表3 2組老年T2DM患者降糖方案的比較Tab.3 Comparison of glucose-lowering therapies of elderly patients with type T2DM

2.4 DP與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系

2組發(fā)生糖尿病外周血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病的比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DP組(86.49%)發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變的比率高于NDP組(67.39%)(P=0.043),詳見(jiàn)表4。

表4 2組老年T2DM患者糖尿病慢性并發(fā)癥的比較Tab.4 Comparison of chronic complications in elderly patients with T2DM

2.5 發(fā)生DP的多因素分析

老年T2DM患者發(fā)生DP的多因素分析采用二分類Logistic回歸分析。以是否發(fā)生DP為因變量,以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量且考慮到FBG和HbA1c是DP的結(jié)果,不適合作為自變量進(jìn)入到多因素Logistic回歸分析,因此只有BMI和空腹胰島素濃度進(jìn)入方程,提示空腹胰島素濃度低和低BMI是老年T2DM患者發(fā)生DP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P分別為0.026和0.045),OR值(95%CI)分別為0.951(0.909～0.994)和0.853(0.731～0.997),詳見(jiàn)表5。

表5 Logistic回歸分析黎明現(xiàn)象的影響因素Tab.5 Logistic regression analysis with the dawn phenomenon as the dependent variable

2.6 DP患者的降糖方案調(diào)整

37例發(fā)生DP的患者中,加用睡前長(zhǎng)效INS 11例、調(diào)整睡前INS劑量7例、加用MET 6例、調(diào)整MET劑量5例、加用DPP-4i及GLP-1RA分別為7例及1例。4例患者同時(shí)加用MET及睡前INS、1例同時(shí)加用MET和DPP-4i。另有5例患者調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)及睡眠情況控制血糖。3個(gè)月后隨訪,37例患者均完成3 d CGMS監(jiān)測(cè),調(diào)整方案后31例患者DP得到改善,僅6例患者仍有DP,患者FBG及SDBG、CV、 MAGE均顯著降低,TIR顯著增高,FBG達(dá)標(biāo)率(≤7.0 mmol/L)為72.97%(27/37),詳見(jiàn)表6。

表6 有黎明現(xiàn)象的老年T2DM患者降糖方案調(diào)整前后CGMS結(jié)果比較Tab.6 Comparison of glycemic parameters from CGMS of before and after adjusting treatment in elderly patients with T2DM with dawn phenomenon

3 討論

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化的加劇,老年糖尿病患者也迅速增長(zhǎng),2020年全國(guó)老年糖尿病患者約為7 813萬(wàn)[5]。但我國(guó)糖尿病的控制率僅為49.2%[4]。DP是FBG濃度增高的重要原因,是影響血糖達(dá)標(biāo)的主要因素[6]。由于研究對(duì)象選擇及DP診斷方法的不同,關(guān)于DP發(fā)生率的報(bào)道[7-8]差異較大(3%～55%)。有報(bào)道[7-8]認(rèn)為約半數(shù)的1型糖尿病和T2DM患者會(huì)發(fā)生DP,DP在老年患者中普遍存在。Monnier等[2]使用CGMS研究發(fā)現(xiàn)不使用INS的T2DM患者在≥70歲、60～69歲和≤59歲 3組中DP的發(fā)生率分別為52%、70%和59%。本研究中65歲以上的老年T2DM患者發(fā)生DP的發(fā)生率為39.36%(37/94),但與Monnier的研究[2]的差別是本研究中未排除使用INS的患者,本研究94例患者中使用INS者占58.51%(55/94),INS的使用可能一定程度上控制了DP,減少了患者的DP的發(fā)生率。總體而言,老年T2DM患者DP的發(fā)生比較普遍。但在診斷DP時(shí)應(yīng)注意除外夜間低血糖后發(fā)生反應(yīng)性高血糖,即Somogyi現(xiàn)象,本研究Somogyi現(xiàn)象的發(fā)生率為11.7%(11/94),其與DP在治療上需采取不同方案,故臨床上監(jiān)測(cè)夜間血糖對(duì)正確診斷有重大意義。

糖尿病患者發(fā)生DP的機(jī)制,一般認(rèn)為與胰島β細(xì)胞功能減退有關(guān)[9]。糖尿病患者隨著病程進(jìn)展,INS相對(duì)或者絕對(duì)缺乏,導(dǎo)致黎明時(shí)段INS不足以拮抗升糖激素的增高,發(fā)生空腹高血糖。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者空腹INS水平明顯降低,且BMI低于無(wú)DP的患者,證明患者DP的發(fā)生與胰島β細(xì)胞功能差有關(guān)。也有研究[10]顯示INS抵抗、肝糖原輸出增加、INS傳導(dǎo)信號(hào)通路如INS受體底物-1/磷脂酰肌醇-3激酶等受損也參與FBG增高。另外,生長(zhǎng)激素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等升糖激素水平異常增高也是DP發(fā)生的重要因素[11-12]。

近年來(lái),隨著CGMS的逐漸應(yīng)用,不僅有效提高了DP診斷的準(zhǔn)確性,同時(shí)也提供全面準(zhǔn)確的血糖信息,通過(guò)相關(guān)軟件的計(jì)算可以提供多個(gè)血糖波動(dòng)指標(biāo)(SDBG、CV、MAGE)及血糖達(dá)標(biāo)情況(TIR)。MAGE是指根據(jù)第1個(gè)有效波方向計(jì)算血糖波動(dòng)超過(guò)平均血糖值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的幅度的平均值,反映了受試者的血糖波動(dòng)性,是評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者雖然平均GLU水平無(wú)明顯增高,但是反映血糖波動(dòng)的相關(guān)指標(biāo),包括MAGE和SDBG、CV均顯著高于無(wú)DP的患者。Li等[13]和Monnier等[14]的研究也證明有DP的患者比無(wú)DP的患者血糖波動(dòng)更明顯。另外,本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率明顯升高,證明即使平均GLU水平相似,更大的血糖波動(dòng)可能增加致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前研究[15-17]認(rèn)為血糖波動(dòng)對(duì)靶器官的影響可通過(guò)氧化應(yīng)激、糖基化、慢性低度炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、血管生成受損和腎纖維化等途徑實(shí)現(xiàn)。在細(xì)胞中,血糖波動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用包括線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬,并伴有活力降低、凋亡激活和細(xì)胞增殖異常。這些作用通過(guò)大量基因的上調(diào)和下調(diào)以及多個(gè)信號(hào)通路的激活實(shí)現(xiàn)。表觀遺傳修飾異常也參與了GLU波動(dòng)的破壞效應(yīng)[15-17]。有關(guān)血糖變異性與糖尿病慢性并發(fā)癥的研究[18-23]多數(shù)顯示血糖變異性比平均糖化血紅蛋白更能預(yù)測(cè)發(fā)生糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥,血糖變異性可預(yù)測(cè)全因死亡、致死性和非致死性心肌梗死、新發(fā)微量白蛋白尿和腎功能惡化,但也有相反的結(jié)論[18,24]。 本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的糖尿病患者糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生率更高,可能與DP增加了糖尿病患者的血糖波動(dòng)有關(guān)。

由于多數(shù)研究[8,25]將DP歸因于INS作用不足(由于INS抵抗和/或β細(xì)胞功能受損),因此,提供基礎(chǔ)INS被認(rèn)為是改善DP的一種最佳的治療方法。另有研究[26-28]顯示加用DPP-4i、a-GI均可以改善血糖波動(dòng)和DP,而磺脲類藥物對(duì)DP無(wú)明顯改善。另外生活方式的改變,如運(yùn)動(dòng)、失眠的改善均可以改善DP和血糖控制[29-30]。本研究中37例發(fā)生DP的患者48.65%(18/37)通過(guò)加用基礎(chǔ)INS或調(diào)整INS劑量、29.73%(11/37)加用MET或調(diào)整MET劑量、18.92%(7/37)加用DPP-4i、2.70%(1/37)加用GLP-1RA(其中5例使用INS和DPP-4i的患者同時(shí)加用MET)、13.51%(5/37)未調(diào)整藥物,僅調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)及睡眠情況,3個(gè)月后其DP得到明顯改善,血糖波動(dòng)顯著緩解,FBG達(dá)標(biāo)率明顯提高。可見(jiàn),對(duì)于發(fā)生DP的患者,臨床上最常用的解決方案是基礎(chǔ)INS的加用或調(diào)整劑量,其次為MET和DPP-4i,另外GLP-1RA以及生活方式調(diào)整也是有效的治療方法。

本研究在老年T2DM患者中使用CGMS判定DP,發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者DP較普遍,是空腹高血糖的主要原因,空腹INS濃度低可能是DP發(fā)生的原因。DP與血糖波動(dòng)大有關(guān),可能導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增高。基礎(chǔ)INS是改善DP的有效治療方法。但是,本研究的病例均為已治療的T2DM患者,使用的藥物可能影響研究結(jié)果,且本研究樣本量較小,有待排除藥物干預(yù)影響的大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證明以上結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明鄭曉敏:采集、清洗和分析數(shù)據(jù),論文撰寫(xiě);李彬、劉翠平、崔麗梅:進(jìn)行試驗(yàn)、調(diào)研;周迎生、崔麗梅:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案;崔麗梅:總體把關(guān),審定論文。