回腸通道術(shù)術(shù)前營養(yǎng)控制狀態(tài)評分對判斷膀胱癌患者預(yù)后的價值

張玉冬 魏后憶 王潤錦 蔣銘心▲ 楊 坤王明帥★ 瓦斯里江·瓦哈甫★ 宋黎明 金木蘭 邢念增★* 牛亦農(nóng)#*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科,北京 100020;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病理科,北京 100020)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi),膀胱癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第 9 位,病死率居惡性腫瘤的第 13 位。每年約有550 000例新增病例[1]。器官局限性膀胱癌分為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)和非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC),其中NMIBC占 75%[2-3]。NMIBC的經(jīng)典手術(shù)治療方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT),但5年復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～80%[4]。近40%的復(fù)發(fā)性膀胱癌患者會進(jìn)展為MIBC[5]。MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為根治性膀胱切除加尿流改道術(shù)。尿流改道是影響根治性膀胱切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和生存質(zhì)量的重要因素, 常見術(shù)式包括回腸通道術(shù)、輸尿管皮膚造口、原位新膀胱重建等,其中回腸通道術(shù)最為常用[6]。隨著外科技術(shù)的發(fā)展和圍術(shù)期管理水平的提高,回腸通道術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少,患者生存率及生命質(zhì)量明顯改善。然而同樣接受回腸通道術(shù)的患者,其預(yù)后仍存在很大差異。因此,有必要尋找更有效的臨床指標(biāo)來評估其預(yù)后并指導(dǎo)治療。

既往研究[7]表明,腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成都受到炎癥的影響。惡性腫瘤患者的預(yù)后與一般營養(yǎng)狀況和免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[8-9]。 Ignacio de Ulíbarri等[10]2005年首次提出營養(yǎng)控制狀態(tài) (controlling nutritional status,CONUT) 評分,作為評估免疫營養(yǎng)狀況的一項(xiàng)重要指標(biāo)。多項(xiàng)研究[11-16]表明,CONUT評分與胃癌、宮頸癌、肝癌、乳腺癌等多種腫瘤的預(yù)后顯著相關(guān)[11-16]。臨床研究[17]表明,在膽管癌患者中,CONUT評分對預(yù)后的判斷優(yōu)于血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)等指標(biāo)。膀胱根治術(shù)后患者生存率與術(shù)前機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)和免疫狀況之間的關(guān)系已有報(bào)道[18],但是CONUT 評分與根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討術(shù)前CONUT評分對該類膀胱癌患者預(yù)后評估的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年3月至2020年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院行腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)加標(biāo)準(zhǔn)盆腔淋巴結(jié)清掃的患者79例。其中48例行腹腔鏡下體腔內(nèi)回腸通道術(shù),31例行小切口體腔外回腸通道術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～85歲;②所有病例均行根治性膀胱切除加回腸通道術(shù),術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為膀胱尿路上皮癌;③臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①行其他尿流改道手術(shù);②合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤;③具有嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病;④術(shù)前1個月內(nèi)有輸血史或合并感染。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,獲得患者的知情同意,并通過了醫(yī)院倫理委員會審批(批準(zhǔn)號:2020-科-547)。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、術(shù)前合并癥[高血壓、糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等]、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級評分、術(shù)前1周內(nèi)白蛋白濃度、血清膽固醇濃度、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后腫瘤病理分期等。

1.3 隨訪

通過電話、門診、住院病歷系統(tǒng)等方式進(jìn)行隨訪,獲取患者最終生存資料,隨訪至 2022年1月。總生存期(overall survival,OS)定義為術(shù)后第1天至患者死亡的時間。無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)定義為患者術(shù)后獲得完全緩解時到出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者隨訪截止的時間。

1.4 CONUT評分及分組

CONUT評分[10]基于患者的血清白蛋白濃度、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和總膽固醇濃度進(jìn)行評分,按照標(biāo)準(zhǔn)對上述3種指標(biāo)進(jìn)行評分,CONUT總分共計(jì)12分,得分越高,營養(yǎng)狀態(tài)越差。根據(jù)中位CONUT評分將79例患者分為2組,其中48例為低CONUT 組(≤2分),31例為高CONUT組(>2分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、術(shù)前合并癥、術(shù)前ASA評分、吸煙史、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、分期、細(xì)胞分化、淋巴結(jié)陽性率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但高 CONUT 組的Ⅰ～Ⅱ級術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.009)、T分期(P=0.048)和切緣陽性率(P=0.021)明顯高于低CONUT評分組,詳見表1。

表1 患者基本臨床資料Tab.1 Comparison of basic clinicopathological data between the two groups

2.2 生存分析

在中位24個月的隨訪中,27例患者死亡,33例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Kaplan-Meier生存曲線顯示入組患者的OS中位時間為96周,第1、3、5年OS累積率分別為82.3%、64.3%和59.5%。其中低CONUT組患者OS中位時間和第1年OS累積率均顯著高于高CONUT組患者(>96周vs24周;93.1%vs73.6%;P=0.001 5)(圖1)。通過Kaplan-Meier生存曲線發(fā)現(xiàn)總研究人群的RFS中位時間為>96周,高CONUT組患者RFS中位時間和第1年RFS累積率均顯著低于低CONUT組患者(16周vs>96周;57.5%vs84.9%;P=0.004 6)(圖2)。

圖1 高CONUT組和低CONUT組膀胱癌患者的總體生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier curve analyses of OS in the high and low CONUT score groupsCONUT:controlling nutritional status; OS:overall survival.

圖2 高CONUT組和低CONUT組膀胱癌患者的無復(fù)發(fā)生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier curve analyses of RFS in the high and low CONUT score groupsCONUT:controlling nutritional status; RFS:recurrence-free survival.

2.3 預(yù)后因素分析

單因素Cox回歸模型顯示,腫瘤病理T分期(HR=4.610;95%CI:1.942～10.945;P=0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=4.906;95%CI:2.238～10.755;P<0.001)和CONUT評分(HR=3.110;95%CI:1.438～6.723;P=0.004)均為影響根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)患者OS的潛在危險因素。將單因素Cox回歸模型中的潛在危險因素納入多因素Cox回歸分析顯示,T分期(HR=2.699;95%CI:1.056～6.745;P=0.038)和CONUT評分(HR=2.283;95%CI:1.038～5.018;P=0.040)是影響該類膀胱癌患者OS的獨(dú)立危險因素,詳見表2。

表2 總生存期影響因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of OS factors

單因素Cox回歸模型顯示 ,腫瘤病理T分期(HR=3.603;95%CI:1.739～7.466;P=0.001)、切緣陽性(HR=3.567;95%CI:1.221～10.418;P=0.020)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=4.315;95%CI:2.153～8.651;P<0.001)和CONUT評分(HR=2.599;95%CI:1.301～5.193;P=0.007)均為影響根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)患者RFS的潛在危險因素。將單因素Cox回歸模型中的潛在危險因素納入多因素Cox回歸顯示,CONUT評分(HR=2.264;95%CI:1.058～1.219;P=0.035)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=2.704;95%CI:1.219～5.997;P=0.014)是影響該類膀胱癌患者RFS的獨(dú)立危險因素,詳見表3。

表3 無復(fù)發(fā)生存期影響因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses of RFS factors

3 討論

本研究納入實(shí)施根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)的79例膀胱癌患者,旨在分析術(shù)前CONUT評分判斷該組患者OS和RFS的有效性。通過分析資料發(fā)現(xiàn),術(shù)前CONUT評分能夠獨(dú)立預(yù)測該類膀胱癌患者OS及RFS。本研究選擇CONUT中位數(shù) 2分為臨界值,將患者分為術(shù)前高CONUT評分組和低CONUT評分組。通過Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前高CONUT評分組的OS及RFS均短于低CONUT評分組,兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),納入腫瘤的病理特征(腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性)后,CONUT評分的獨(dú)立預(yù)測作用仍有意義,故CONUT評分能夠獨(dú)立預(yù)測該類膀胱癌患者的OS和RFS。

Nemoto等[18]探究了CONUT評分對膀胱根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測效果,認(rèn)為CONUT評分(>3分)是判斷根治性切除手術(shù)后膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。目前,國內(nèi)也有研究[19]表明,術(shù)前CONUT評分能獨(dú)立預(yù)測根治性膀胱切除術(shù)后膀胱癌患者的生存情況,且CONUT 評分與根治性膀胱切除術(shù)后患者的OS相關(guān);然而作者并未闡明隊(duì)列中的患者在接受膀胱根治性切除術(shù)后采取了何種尿流改道方式,且并未隨訪患者術(shù)后復(fù)發(fā)的情況。多項(xiàng)研究[20-21]表明,選擇不同尿流改道術(shù)式會影響膀胱癌患者的預(yù)后。為消除不同尿流改道術(shù)式對患者生存預(yù)后判斷的影響,本研究評估了回腸通道術(shù)這一國內(nèi)應(yīng)用最普遍的單一尿流改道術(shù)式,發(fā)現(xiàn) CONUT 評分對該類膀胱癌患者的OS及RFS均有很好的預(yù)測作用。

在本研究中,高CONUT組比低CONUT組患者具有更高的T分期(P=0.048)和更高的切緣陽性率。腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)自1997年美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Comittee on Cancer, AJCC)發(fā)布以來一直作為臨床上判斷癌癥患者預(yù)后的常用手段,其代表了腫瘤的大小和浸潤深度。Kang 等[22]探究了在腎癌中影響CONUT評分的一系列因素,發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤體積和更高的腫瘤分期與CONUT 評分呈正相關(guān),而Lallas等[23]的研究表明在其他泌尿系統(tǒng)腫瘤中,更高的T分期將導(dǎo)致更高的切緣陽性率。

CONUT評分作為一項(xiàng)營養(yǎng)評價工具,根據(jù)患者術(shù)前血液學(xué)檢查中血漿白蛋白濃度、總膽固醇濃度和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出[24]。其具有數(shù)據(jù)獲取簡單、計(jì)算容易,且不增加患者經(jīng)濟(jì)成本的特點(diǎn),使得這項(xiàng)指標(biāo)適用于所有人群。值得注意的是,白蛋白評分?jǐn)?shù)值是其余兩項(xiàng)指標(biāo)的2倍,反映了白蛋白在CONUT 評分標(biāo)準(zhǔn)中具有更重要的地位。白蛋白主要在人體肝中產(chǎn)生,是構(gòu)成血漿蛋白的主要成分,反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況,既往研究[25-27]表明,術(shù)前血漿白蛋白水平對多種癌癥患者的預(yù)后有重要的預(yù)測意義。同樣術(shù)前血漿白蛋白濃度也是根治性膀胱切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率與病死率的重要預(yù)測指標(biāo)[28]。一篇綜述[29]顯示,根治性膀胱切除術(shù)高CONUT評分患者的白蛋白及膽固醇濃度更低,術(shù)后更容易發(fā)生傷口愈合不良等并發(fā)癥。

本研究所統(tǒng)計(jì)的術(shù)后并發(fā)癥包括發(fā)熱(>38 ℃)、腹痛、嘔吐、麻痹性腸梗死等低級別并發(fā)癥(Clavien-DindoⅠ-Ⅱ),以及下肢深靜脈血栓、死亡等高級別并發(fā)癥(Clavien-DindoⅢ-Ⅴ);本研究中無論是低級別與高級別并發(fā)癥,低CONUT組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均顯著低于高CONUT組(P=0.009)。前文提到,術(shù)前白蛋白濃度的降低可能預(yù)示著患者術(shù)后并發(fā)癥的增多,這提示我們需要加強(qiáng)圍術(shù)期快速康復(fù)管理,減少應(yīng)激等因素導(dǎo)致的白蛋白降低,必要時給予額外的白蛋白營養(yǎng)支持。

CONUT評分系統(tǒng)與其他評分系統(tǒng)的主要區(qū)別在于將總膽固醇濃度計(jì)算在內(nèi),在評估腫瘤患者免疫和營養(yǎng)狀態(tài)時,總膽固醇濃度比其他臨床參數(shù)更具有指導(dǎo)意義。研究[30]表明,在實(shí)體腫瘤中,淋巴細(xì)胞相關(guān)的炎癥指數(shù)對評估患者生存展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用價值,淋巴細(xì)胞水平降低與宮頸癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[31-33]。T淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用;而膽固醇及其衍生物是重要的調(diào)節(jié)劑,能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞的趨化性、細(xì)胞周期和效應(yīng)功能等[34]。富含膽固醇的脂筏屬于細(xì)胞膜上特殊的區(qū)域,介導(dǎo)T細(xì)胞受體αβ-主要組織相容性復(fù)合物αβ(T cell receptor αβ-major histocompatibility complex αβ)和免疫突觸的形成,以及下游激酶的磷酸化與去磷酸化,調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。同時膽固醇能增強(qiáng)依賴于T細(xì)胞抗原受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而達(dá)到抗腫瘤免疫的目的[35]。因此,本研究中高COUNUT評分患者的白蛋白和膽固醇濃度均顯著降低,導(dǎo)致營養(yǎng)水平和免疫狀態(tài)均比較差,不利于腫瘤控制,最終影響患者的生存和生活質(zhì)量。

然而,本研究存在一定的局限性,第一,本研究是回顧性單中心研究,樣本量較小。第二,本研究未將CONUT評分與其他預(yù)后評估指標(biāo)進(jìn)行比較分析,如:中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、白蛋白-堿性磷酸酶比值等。對于術(shù)前CONUT 評分是否能夠作為根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)患者預(yù)后判斷的最佳指標(biāo),還需要進(jìn)一步驗(yàn)證,以更好地判斷CONUT評分對該類膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。

綜上所述,對于實(shí)施了根治性膀胱切除加回腸通道術(shù)的膀胱癌患者,術(shù)前CONUT評分可以作為術(shù)后患者生存及復(fù)發(fā)的有效預(yù)測指標(biāo),有助于臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)并處理高風(fēng)險患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明張玉冬:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,采集數(shù)據(jù),撰寫論文;王潤錦:分析數(shù)據(jù);魏后憶、蔣銘心:調(diào)研文章方案可行性;楊坤:采集數(shù)據(jù);王明帥、瓦斯里江瓦哈甫、宋黎明、金木蘭:審定論文;邢念增、牛亦農(nóng):審定論文,總體把關(guān)。