幕上膠質瘤患者瘤周水腫與鎮靜藥物誘發神經功能缺陷之間的關系

林 楠 張星月 馬婷婷 殷雪珂 李學斌

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院麻醉科,北京 100070)

顱內占位性病變的患者其中樞神經系統會受到腫瘤的侵犯,由于大腦神經網絡強大的功能代償重塑,并不一定會出現相應病變區域的神經功能缺陷[1-4]。雖然通過臨床神經功能評估并不一定發現局灶的神經功能缺陷,但是這類患者卻有著脆弱的中樞神經系統,即神經網絡以及網絡相關的神經功能對藥物、病生理變化等刺激十分敏感,出現外界刺激誘發的神經功能缺陷[5]。既往研究[5-6]已明確幕上占位患者存在鎮靜誘發的神經功能缺陷暴露或加重,并且發現幕上膠質瘤由于對腦組織的損傷多為侵襲性而非壓迫性,因此相對于腦膜瘤、海綿狀血管瘤、腦膿腫等其他不同類型的顱腦良性占位,膠質瘤患者神經功能對鎮靜藥物更加敏感。在幕上膠質瘤患者中,由于腫瘤具體病理類型和世界衛生組織(World Health Organization, WHO)分級[7]的差異,瘤周水腫的程度也有很大差異,進而對鎮靜誘發神經功能缺陷的反應也有所不同。本研究將回顧性觀察幕上膠質瘤水腫程度與鎮靜誘發神經功能缺陷之間的關系,從而為探索膠質瘤對網絡功能連接的影響提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性觀察性研究,本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。所有的患者均已簽署知情同意書。納入標準:頭部磁共振診斷為幕上膠質瘤(額-顳-頂區域)且術后病理確定為膠質瘤的患者,年齡18～65歲、美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級、術前成功行鎮靜前后美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[8]神經功能評估的患者,共76例。排除標準為:妊娠期或哺乳期患者、復發腫瘤、不能配合神經評估、精神障礙、術前24 h使用過口服或靜脈鎮靜藥物、藥物和/或乙醇濫用史。

患者的人口學特征和病變特征從原始病歷、影像學檢查結果和術后病理診斷結果中提取;鎮靜藥物的使用類型和劑量、通過NIHSS進行的神經功能評分結果均從既往研究的病例報告表中提取。

1.2 研究方法

患者的鎮靜藥物應激測試均于手術當天進行,測試時間段為進入手術室后、麻醉誘導之前。患者入室開放外周靜脈,監測血壓、心率、心電圖、血氧飽和度,并在清醒狀態下接受第一次NIHSS神經功能評估,隨后給予咪達唑侖、異丙酚、芬太尼、右美托咪定的其中任一種有鎮靜作用的藥物,使患者達到可配合的輕度鎮靜狀態,即清醒鎮靜評分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)[9]滴定到4分并維持,然后進行第二次NIHSS評分,作為藥物應激測試后的神經功能評估。

四種藥物的滴定初始劑量為異丙酚0.5 mg/kg、咪達唑侖0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg、右美托咪定0.3 μg/kg(泵注7～10 min),若未達到鎮靜深度,則增加初始劑量50%的藥物劑量繼續觀察,若達到研究藥物劑量,即增加兩次給藥依舊無法達到目標鎮靜深度,則予以剔除。給藥后出現過度鎮靜的患者,即OAA/S小于4分的患者,予以剔除。整個給藥過程中和評估過程中嚴密監測生命體征。

1.3 觀察指標

瘤周水腫與藥物應激測試中NIHSS分值變化的關系為研究的主要結局變量。

瘤周水腫在電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)影像上表現為低密度區域,在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)圖像上表現為T1WI低信號,T2WI/T2-FLAIR高信號。水腫的程度根據Steinhoff分級[10]進行判斷。具體標準如下:Ⅰ級為水腫范圍<2 cm;Ⅱ級為水腫>2 cm且局限于大腦半球內;Ⅲ級為水腫>2 cm且超過大腦半球。

根據前期前瞻性研究的結果,鎮靜前后神經功能的變化通過鎮靜后NIHSS得分與基礎得分之差進行計算,若鎮靜后NIHSS評分分值增加≥2分,說明鎮靜導致了神經功能缺陷的加重或暴露了先前未表現出的神經功能缺陷,即認為在鎮靜藥物應激測試中呈現陽性;若鎮靜后NIHSS評分分值增加<2分,則為陰性。其中NIHSS評分是對神經功能的全面評估[11],包括意識水平、視野、面癱情況、肢體運動、肢體共濟、肢體感覺、語言功能、注意力,總分為42分,得分越高,說明神經功能缺陷越重。

腫瘤的WHO分級[7],共分為Ⅰ～Ⅳ級,Ⅰ～Ⅱ級為低級別膠質瘤,Ⅲ～Ⅳ級為高級別膠質瘤。

術前及術后的卡氏功能狀態評分(Karnofsky Performance Status, KPS)[12],該評分用于評價患者的生存能力,80%以上為非依賴級,即生活自理級;50%～70%為半依賴級,即生活半自理;40%及以下為依賴級,即生活需要別人幫助。

此外,還收集了患者的年齡、性別、腫瘤體積、手術后住院時間及住院總花費等資料。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者一般情況

研究共納入了76例符合條件的患者,其中在術前鎮靜藥物應激測試中呈現陽性的患者共32例(42.1%),鎮靜后的NIHSS評分相較鎮靜前增加3(3～5)分。

2.2 患者鎮靜藥物應激測試結果

根據患者在鎮靜藥物應激測試中是否呈現陽性進行分組,比較的結果如表1所示。2組患者的年齡、性別、術前KPS評分及腫瘤體積差異無統計學意義(P>0.05)。患者術前的Steinhoff水腫分級與鎮靜藥物應激測試的結果沒有相關性(Ⅰ級: 34.4%vs40.9%; Ⅱ級: 43.8%vs38.6%; Ⅲ級: 21.9%vs20.5%,P=0.842)。患者的腫瘤WHO分級顯著影響測試的結果,高級別膠質瘤患者在鎮靜藥物應激測試中呈現陽性反應的比例顯著高于低級別膠質瘤患者(Ⅱ級: 40.6%vs70.5%; Ⅲ～Ⅳ級: 59.4%vs29.5%,P=0.009)。

表1 鎮靜藥物應激測試結果Tab.1 Sedative drug stress test results

鎮靜藥物應激測試結果不同可產生患者預后的顯著差別。測試呈陽性的患者住院花費顯著升高[6.65 (4.11～10.30)萬元vs4.49 (3.46～7.13)萬元,P=0.006],且術后KPS評分較陰性組呈現較低的趨勢(P=0.052)。測試結果的不同對手術后住院時長沒有明顯的影響(P>0.05)。

2.3 單因素及多因素回歸分析鎮靜測試的影響因素

單因素Logistic回歸顯示,膠質瘤的WHO分級是患者出現鎮靜測試陽性的主要危險因素,高級別膠質瘤患者出現鎮靜測試陽性的危險性是低級別膠質瘤的2.14倍(OR=2.14, 95%CI:1.14～4.01,P=0.017),術前其他因素如年齡、性別、術前KPS評分、腫瘤體積和水腫分級并未對藥物測試結果產生顯著性影響(表2)。 多因素Logistic回歸顯示僅腫瘤的WHO分級為鎮靜測試陽性的危險因素(OR=3.17, 95%CI:1.15～8.76,P=0.026),腫瘤水腫分級差異無統計學意義(OR=0.84, 95%CI:0.40～1.77,P=0.844),其余因素差異無統計學意義。

表2 單因素Logistic回歸分析鎮靜測試陽性的危險因素Tab.2 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for positive sedation tests

3 討論

在這項回顧性、觀察性的研究中,共計32/76(42.1%)例患者在鎮靜藥物應激測試中呈現陽性反應。筆者并沒有發現患者腦水腫程度與鎮靜誘發神經功能缺陷之間存在顯著關聯。腦水腫會增加顱內壓[13],尤其對于血-腦脊液屏障受損和腦血流自動調節能力受損的患者而言,顱內壓的增加會導致局部或全腦的灌注不足,進而出現缺血引發的神經功能障礙[14]。對于已經有顱內病變如腦膠質瘤的患者,大腦的相應區域會存在代謝與灌注的異常,使大腦處于脆弱狀態,因此神經網絡功能容易受到藥物的影響[15-16],其中瘤周水腫可能會使這種影響加重。有研究[17-18]顯示,癲癇發作或急性腦卒中患者的腦水腫可能通過損壞淋巴系統對神經功能造成影響。然而本研究發現,對于膠質瘤患者,腦水腫對應激狀態下脆弱大腦的神經功能影響并不顯著,這可能是由于相對急性發作的疾病,腫瘤在生長的同時激發了腦功能網絡的強大代償重塑功能[2],且功能的代償程度遠超水腫對腦網絡造成的干擾,因此,膠質瘤患者的腦水腫對鎮靜誘發神經功能缺陷的影響可能不如急性發病的患者那樣顯著。

膠質瘤是一種浸潤生長的顱內腫瘤,隨著其WHO級別的增加,其侵襲破壞作用增強。本研究發現了腫瘤WHO分級與鎮靜藥物應激測試結果的關系,高級別膠質瘤患者的腦網絡代償更加脆弱,抵抗鎮靜藥物刺激的能力較差[19]。通過給予鎮靜藥觀察患者的神經功能是否惡化或是否出現新發的局灶神經功能缺陷,可作為一種應激測試在一定程度上反映腦功能的脆弱程度以及腦網絡代償重塑的結果[20]。鎮靜藥物應激測試不僅可以反映患者術前的神經功能,同時可以預測患者預后。相對于應激測試陰性的患者,陽性患者術后的KPS出現較低的傾向,即這類患者術后的生存能力可能較差。但可能由于樣本量較小,這種改變未顯示差異有統計學意義。此外,測試陽性患者的住院花費顯著高于陰性患者,這可能與術后功能狀態較差,需要更多治療與康復訓練相關。應當對術前鎮靜藥物應激測試陽性的患者更加關注,盡可能地改善他們的術后功能狀態,減少患者的經濟負擔。

本研究存在一些局限性。首先,本研究樣本量較小,需要更大樣本量的研究以確定腦水腫與鎮靜藥物應激測試的關系;其次,可以通過功能磁共振等多模態影像學檢查來驗證鎮靜藥物應激測試與腦網絡和神經功能的關系,為測試的使用提供更加有力的依據。

綜上所述,幕上膠質瘤患者瘤周水腫的程度與鎮靜藥物誘發的神經缺陷陽性率之間無顯著關聯。但藥物應激測試呈現陽性的患者住院花費顯著增高,術后功能狀態也相對較差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明林楠:研究設計、實施質量控制、文章撰寫和論文審定;張星月:數據分析和文章撰寫;馬婷婷:數據收集和文章撰寫;殷雪珂、李學斌:研究數據的提取和整理。