阻塞性睡眠呼吸暫停與單純鼾癥患者的睡眠效率與糖尿病患病率的相關性研究

夏 寧 聶秀紅* 王美平 馮志紅 穆志靜 樊曉君

(1.首都醫科大學宣武醫院呼吸與危重癥醫學科, 北京 100053;2.首都醫科大學宣武醫院重癥醫學科, 北京 100053;3.首都醫科大學宣武醫院內分泌科,北京 100053)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是以絕對胰島素或相對胰島素缺乏引起的以慢性高血糖為表現的代謝性疾病,在中國成人中的患病率達10.4%[1]。既往研究[2]顯示,在肥胖及超重的青少年中,睡眠效率(sleep efficiency, SE)低可導致胰島素抵抗發生的風險增加。另一項橫斷面研究[3]顯示,在歐美的社區人群中,SE低可導致DM的患病風險明顯增加。除此之外,阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea syndrome, OSA)可導致糖代謝紊亂并促進DM的發生[4],但該項研究[3]卻顯示這種相關性只存在于無睡眠呼吸障礙的人群,而患有睡眠呼吸障礙的患者中SE低與DM的發生風險卻無相關性。那么,在中國人群的OSA與單純鼾癥患者中SE與DM患病率的相關性是否也與歐美人群一樣存在其特殊性卻鮮有報道。因此,本研究的目的為分析SE與DM患病率的相關性,并明確其在OSA與單純鼾癥患者中是否存在差異性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2002年10月至2021年9月在首都醫科大學宣武醫院呼吸科睡眠醫學中心接受睡眠監測的所有患者(年齡≥18歲)作為研究對象,排除標準:①既往診斷為OSA并已接受過氣道正壓、手術或口腔矯正器等治療的患者; ②既往曾服用影響睡眠的相關藥物者; ③既往3個月內曾服用催眠藥、抗抑郁藥和抗精神病藥物者; ④同時患有其他睡眠障礙性疾病(失眠),或者其他精神異常(焦慮、抑郁)者; ⑤總睡眠時間<3 h,或者丟失DM相關信息的患者。最終符合入選條件的患者3 124例。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。本研究為回顧性研究,免除患者的知情同意。患者篩選流程見圖1。

圖1 納入患者篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of participants selectionPSG:polysomnography;OSA:obstructive sleep apnea syndrome.

1.2 DM診斷

由專科醫生根據臨床表現、體征及輔助檢查等確定,并符合《中國2型糖尿病防治指南2017版》[5]的標準。

1.3 睡眠監測

所有受試者均在首都醫科大學宣武醫院呼吸與危重癥醫學科采用澳大利亞Compumedics公司生產的多導睡眠監測系統進行徹夜的多導睡眠圖(polysomnography, PSG)監測,在專人的監測下,將數據自動記錄到計算機上,數據記錄完成后,計算機自動分析的睡眠事件由專人進行校正,記錄SE、睡中醒覺時間(wake after sleep onset, WASO)、微覺醒次數(total arousal events)、睡眠潛伏期(sleep latency, SL)、總睡眠時間(total sleep time, TST)、快速眼動睡眠(rapid eye movement, REM)、慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)、N1期、N2期、呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)及睡眠時最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation during sleep,LSpO2)等睡眠相關指標。其中SE定義為TST與總記錄時間的比例。WASO定義為從睡著到醒來整個過程中,喚醒時間至少持續2 min的總和。微覺醒次數:指整個睡眠期間微覺醒的總和。微覺醒:指非快速眼動睡眠期睡眠過程中持續3 s以上的腦電圖頻率改變。SL定義SE為從躺下到真正睡著的時間。TST定義為真正進入睡眠的時間總和。REM為PSG記錄的REM睡眠占TST的比例。SWS為PSG記錄的第3期非REM睡眠占TST的比例。N1期為PSG記錄的第1期非REM睡眠占TST的比例。N2期為PSG記錄的第2期非REM睡眠占TST的比例。所有受試患者根據比例不同,分為≥85%、80%～84.9%和<80%三個等級。根據呼吸暫停低通氣指數分為OSA組2 360例(AHI≥5次/h)和單純鼾癥組764例(AHI<5次/h)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基本特征及其與DM的關系

本研究共納入3 124例患者,其中2 354例患者為男性,770例為女性。在總體受試者、OSA組及單純鼾癥組中,與非DM患者相比,DM患者的年齡較大、合并高血壓比例高、SE低、WASO、N1期及N2期長、TST以及SWS期更短,詳見表1。SE不同等級(≥85%、80%～84.9%、<80%)在總體受試者、OSA組及單純鼾癥組的詳細分布見圖2A-C。

表1 研究對象的基本特征及其與DM的關系

圖2 不同SE組別的分布情況Fig.2 Distribution of different SE groups

2.2 不同SE組間DM患病率比較

在所有受試者中,DM在SE<80%等級中發生率為15%,在80%～84.9%和≥85%等級中發生率分別為10.5%和7.2%,3組之間差異有統計學意義(P<0.001, 圖2D)。在OSA組中, DM在SE<80%、80%～84.9%和≥85%三個等級中比例分別為15.1%、10.2%和7.1%, 且3組之間差異有統計學意義(P<0.001, 圖2E)。在單純鼾癥組, DM在SE<80%、80%～84.9%和≥85%三個等級中比例分別為14.6%、11.1%和7.6%, 3組之間差異也有統計學意義(P<0.018, 圖2F)。

2.3 SE與DM患病率的多因素相關性分析

在OSA組中, 校正年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、COPD、SL、N1期、N2期、SWS、TST、AHI和LSpO2等因素后, 與SE≥85%組相比,SE<80%組發生DM的概率顯著升高(OR=1.563, 95%CI: 1.005～2.431,P=0.047), 而在單純鼾癥組差異無統計學意義(OR=0.957, 95%CI: 0.509～1.799,P=0.891),詳見表2。

表2 SE與DM患病率的多因素相關性分析Tab.2 Multivariate Logistic regression of SE and DM

2.4 其他睡眠指標與DM患病率的相關性分析

除了SE,其他睡眠指標與DM患病率的相關性分析顯示,在總體人群及OSA患者中,SWS越高其DM發生風險越低(OR=0.989, 95%CI:0.982～0.997,P=0.005;OR=0.988, 95%CI:0.980～0.996,P=0.005),詳見表3。而TST、SL、WASO、微覺醒次數、REM、N1期及N2期等睡眠指標在OSA及單純鼾癥患者中均與DM患病率無明顯相關性,詳見表3。

表3 其他睡眠指標與DM患病率的相關分析Tab.3 Correlation between other sleep characteristics and DM

3 討論

本研究顯示,在OSA患者中,SE越低,其罹患DM的概率顯著增高,提示SE低的OSA患者,應該在臨床中得到更多關注及積極干預。

SE是評估睡眠片段及失眠的一個客觀定量指標,其≥85%被認為是良好的睡眠質量。SE是維持血糖及胰島素穩態的重要保護因素,SE與血糖濃度呈負相關,與胰島素敏感性呈正相關,越高的SE其血糖濃度越低,而胰島素敏感性越高[6]。既往臨床研究[7-10]顯示,在Ⅰ型糖尿病患者中,SE與糖化血紅蛋白(fraction-C of glycosylated hemoglobin, HbA1c)呈負相關,SE越低,其血糖越難控制,越容易出現胰島素抵抗[7],而在2型糖尿病患者中有著相同的結果[8-10]。Whitaker等[9]發現在2型糖尿病中,與SE高的患者相比,SE低的患者HbA1c濃度更高。Brouwer等[10]通過客觀和主觀雙方面的指標來評價睡眠與2型糖尿病患者HbA1c濃度的關系,發現SE低與高濃度HbA1c有顯著相關性。由于SE低可導致血糖濃度升高及胰島素抵抗,因此SE低可能與糖尿病患病率存在相關性。Yan等[3]通過對一項多中心的歐美社區人群進行研究發現,SE低可導致糖尿病患病率顯著升高。本研究也發現SE低的患者DM的發生風險明顯增加,由此可見,SE與DM患病率有相關性,但目前其內在機制仍不明確。既往有研究[11]顯示,SE低可能改變了控制食欲的激素水平,進一步通過與大腦中的同源受體結合來調節葡萄糖濃度,出現代謝紊亂,導致DM的發生。除此之外,另有研究[12]顯示,SE低可能激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸,促進DM患病率明顯升高。目前關于其內在機制仍需更多的研究結果證實。

本研究顯示,在OSA患者中,SE越低,其罹患DM的概率越高,而在單純鼾癥組,兩者無明顯相關性。既往大量臨床研究[13-15]表明,OSA是DM發生的獨立危險因素。OSA主要的臨床特征為間歇性低氧和睡眠碎片化,可能是導致代謝紊亂的原因。Newhouse等[16]發現在健康人群中每天暴露于間歇性低氧5 h,可導致胰島素敏感性下降17%,而每天暴露于間歇性低氧3 h,可導致血漿葡萄糖濃度明顯升高,可能為OSA患者中DM發病率明顯升高的原因。由于OSA是發生DM的獨立危險因素,且低氧血癥導致的代謝紊亂為主要的機制,本研究為明確SE在OSA患者中對DM的獨立影響,將AHI及LSpO2等低氧血癥的混雜因素校正后,與SE正常組相比,合并SE低的OSA患者其DM的發生風險仍增加47%左右。其次,本研究顯示,在單純鼾癥組,SE低并未導致DM發生風險增加,其原因可能為SE對DM的影響沒有低氧血癥的影響更直接,或者SE對DM的影響可能在患者存在低氧血癥的情況下才更明顯,從而導致了此種相關性在OSA和單純鼾癥患者中存在低異。但是Yan等[3]卻發現SE與非睡眠呼吸障礙患者中DM的患病率相關,而在患有睡眠呼吸障礙的患者中卻無明顯相關性,與本研究的結果相反。分析其結果不同的原因可能為本研究納入鼾癥組病例數明顯低于OSA組,從而未達到統計學意義,又或者因為本研究納入病例人種與之前不同,從而導致這種低異性。因此,SE與OSA及單純鼾癥患者中DM患病率的相互關系仍需進一步研究證實。

由于SE低與DM患病率在OSA患者中顯著相關,并且OSA為DM的獨立危險因素,因此OSA合并DM患者的治療需要更多關注。目前已有研究[17-18]表明,持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)對OSA合并DM的患者有確定的治療價值。CPAP治療可以顯著改善OSA合并DM患者的胰島素抵抗,顯著降低餐后及空腹血糖,改善血糖波動,在血糖控制方面效果顯著。一項前瞻性研究[15]也表明,OSA患者在接受規律的CPAP治療后,其發生DM的概率顯著降低。CPAP治療可以改善OSA患者的SE[19],而SE低又證實可能與胰島素抵抗相關[20],因而其可能為降低DM患病率的原因。但近期發表的一項隨機對照臨床實驗[21]卻得到了不同的結果。Loffler等[21]將OSA合并心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患者隨機分為一般治療組和CPAP組,并進行了4年的隨訪,發現與一般治療組相比,CPAP組DM的患病率和既往有DM患者的血糖濃度均無明顯降低。因此目前仍需更多的前瞻性研究以明確CPAP的治療效果、對SE的影響以及是否能降低OSA患者的DM發生風險。

除了SE,本研究也評估了其他睡眠指標與DM患病率的相關性。結果顯示,SL、WASO、微覺醒次數、REM以及N1期、N2期等睡眠指標與DM患病率無明顯相關性,這與之前的研究[3]結果一致,也是本研究未選取這些指標的原因。但本研究顯示TST與DM的患病率無明顯相關性,與既往的結果不符。既往研究[22]顯示TST與DM的患病率呈U型關系,睡眠時間過長或過短可導致DM的發生風險增加,可能是由于分析方法的不同導致了結果的差異性。除此之外,本研究顯示,在OSA患者中,SWS時間越長,其DM發生風險越低。Huang等[23]發現SWS的降低與OSA 患者胰島素抵抗的發生密切相關,可能為SWS與DM患病率相關的機制。目前仍需進一步研究證實TST以及SWS與DM患病率的相關性。

綜上所述,本研究結果顯示,在OSA患者中,SE低的患者DM的發生風險明顯增加,而在單純鼾癥患者中差異無統計學意義。在臨床工作中,應更多地關注SE低(<80%)的OSA患者,提早進行干預,降低DM的發生風險。本研究主要的缺陷在于以下3個方面:首先,該研究為單個中心的回顧性分析,納入的OSA組與單純鼾癥組患者數量相差較大,比例不均衡,導致統計結果可能出現偏差, 后期仍需要前瞻性的研究證實兩者的相關性。其次,由于本研究中未檢測基線空腹血糖及HbA1c濃度,無法分析SE與空腹血糖及HbA1c的相關性。最后,本研究對所有患者只進行了一次PSG監測,可能導致SE值有誤差, 從而影響最終結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明夏寧:提出研究思路,撰寫論文; 夏寧、穆志靜:設計研究方案; 馮志紅、樊曉君:采集整理數據; 夏寧、王美平:分析及統計數據; 聶秀紅:總體把關,審定論文。