甲磺酸奧希替尼治療晚期非小細胞肺癌的效果及預后相關因素分析

浦柳美, 黃國蘭, 潘天宇, 宋瑞紅

1.上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院南院,上海 201400;2.上海市奉賢區中心醫院,上海 201499

第21屆世界肺癌大會報道,中國肺癌新發和病死患者位居世界第一[1],肺癌防治形式嚴峻,給患者和社會帶來了沉重的醫療負擔。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中約85%肺癌為NSCLC[2]。晚期NSCLC可進行放療、化療、靶向治療、免疫治療,易瑞沙、特羅凱等靶向藥物是臨床常用治療藥物,但長期使用會出現耐藥[3]。甲磺酸奧希替尼為第三代靶向藥,其治療晚期或癌細胞轉移到遠端部位的肺癌患者效果較好,且不良反應不明顯,耐受性好[4]。目前關于甲磺酸奧希替尼治療晚期NSCLC的報道較少,因此,本文探討甲磺酸奧希替尼治療晚期NSCLC的療效及對癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影響,并對其預后相關因素進行了分析。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年2月—2019年2月收治的142例NSCLC晚期患者,隨機均分為對照組和觀察組。對照組男35例,女36例,年齡(60.31±5.40)歲;TNM分期Ⅲb期34例,Ⅳ期37例。觀察組男37例,女34例,年齡(61.27±6.24)歲;TNM分期Ⅲb期32例,Ⅳ期39例。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準,所有患者及家屬知情同意。納入標準:①符合中華醫學會制定的肺癌診斷標準[5],經纖維支氣管鏡檢查和肺腫塊穿刺活檢確診NSCLC;②經胸部CT平掃+增強確定肺癌分期為Ⅲb～Ⅳ期;③預計生存期>3個月;④耐受化療,且無全身衰竭癥狀。排除標準:①其他惡性腫瘤;②有放、化療史;③神經、精神疾病;④對甲磺酸奧希替尼過敏;⑤因任何原因導致失訪。

1.2 治療方法

對照組采用培美曲塞二納+順鉑(PC)化療方案。每個周期第1天,靜脈滴注500 mg/m2培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20060672)。每個周期第1～5天,靜脈滴注20 mg/m2順鉑(德州德藥制藥有限公司,國藥準字H37020525),第1天培美曲塞二鈉結束30 min后給藥。以21天為1個療程,共化療4個療程。觀察組在對照組基礎上,口服80 mg/天甲磺酸奧希替尼片(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字J20180027),1次/天,以21天為1個療程,共進行4個療程。

1.3 治療效果的評估

所有患者均隨訪2年,每3個月門診復查或者電話回訪,截止2021年5月。療效標準:①病灶均消失,且持續消失≥4周為完全緩解(complete response,CR);②腫瘤體積縮小>50%,且持續時間≥4周為部分緩解(partial response,PR);③腫瘤體積增大<25%,或縮小<50%為穩定(stable disease,SD);④腫瘤體積增大>25%為進展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數;疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。記錄兩組隨訪期間的胃腸道反應、神經損傷、肝腎損傷等不良反應發生情況。生存質量根據卡氏功能評分(KPS)[6]進行評估,總分100分,得分越高健康狀況越好。隨訪2年,比較其總生存期(overall survival,OS)比例。

1.4 CEA和VEGF的測定

于治療前(入院當日)和治療后(療程結束當日)分別抽取患者4 mL晨起空腹靜脈血,3 000 r/min離心10 min后取上層血清。用ELISA法檢測CEA和VEGF水平。試劑盒購自上海恒遠生化試劑有限公司,具體操作嚴格按試劑盒要求進行。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組血清CEA、VEGF水平的比較

與治療前比較,治療后兩組CEA、VEGF水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05;表1)。

表1 兩組血清CEA、VEGF水平的比較(n=71)

2.2 兩組臨床療效的比較

觀察組ORR、DCR高于對照組(P<0.05;圖1)。兩組惡心嘔吐、周圍神經病變、皮膚反應等不良反應比較差異無顯著性(P>0.05)。

圖1 兩組患者臨床療效的比較(n=71)a為P<0.05,與對照組比較。

2.3 兩組不同時間OS結果的比較

截止至2021年5月,142例患者中有102例患者死亡,40例患者生存。隨訪6、12、24個月,觀察組OS比例均高于對照組(P<0.05;表2)。

2.4 NSCLC預后生存因素的單因素分析

單因素分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響晚期NSCLC預后生存的因素(P<0.05;表3)。

表3 NSCLC預后生存因素的單因素分析 例(%)

2.5 NSCLC預后生存因素的多因素分析

多因素Cox回歸分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響晚期非小細胞肺癌預后生存的危險因素(P<0.05;表4)。

表4 NSCLC多因素Cox回歸分析

3 討 論

臨床研究表明,NSCLC患者使用傳統化療治療后,多數預后不良[7]。甲磺酸奧希替尼為第三代靶向藥,適用于治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)T790M突變或對其他EGFR抑制劑耐藥的晚期NSCLC[8]。

CEA為血清腫瘤標志物,CEA水平異常升高提示腫瘤細胞活性較高。VEGF為誘導腫瘤血管形成的調節因子,可促進淋巴和新生血管生成,對NSCLC晚期腫瘤的生長、轉移起著重要作用[9]。本研究結果發現,治療后兩組CEA、VEGF水平均降低,且觀察組低于對照組,提示甲磺酸奧希替尼治療可控制癌癥發生發展進程。甲磺酸奧希替尼是EGFR的激酶抑制劑,可與EGFR某些突變體不可逆結合而發揮作用[10]。有研究顯示,通過C797氨基酸共價鍵,奧希替尼可靶向EGFR T790M突變,從而調節DNA合成和細胞增殖,其對T790M/L858R蛋白比野生型EGFR選擇性高200倍,因此可高效實現精準治療[11]。本研究發現,觀察組ORR、DCR明顯高于對照組,亦驗證了其治療的有效性。目前臨床關于甲磺酸奧希替尼不良反應目前尚無系統性報道,奧希替尼作為第三代EGFR-TKI,對比其他化療藥物,在療效和安全性方面具有突破,其耐藥性和毒副作用均得到改善。

肺癌晚期除了有原發病灶外,部分患者可能出現胸腹腔積液、心包積液等轉移,導致其預后生活質量不好[12]。本研究多因素Cox回歸分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響NSCLC晚期預后生存的危險因素。可通過戒煙等可干預措施進行積極預防。NSCLC分期是判斷病情輕重、治療方案及預后的重要因素。田丹等[13]研究發現,TNM分期是影響NSCLC患者的危險獨立因素,與本研究結果一致。有調查統計,Ⅲ-b期患者的OS生存時間較Ⅳ期患者更長,提示對于晚期NSCLC患者盡早診斷和治療可延長患者生存期。KPS評分常用于評估腫瘤病人生存質量,KPS評分70分是自理分界點,評分越高提示病人生活自理能力越強[14]。KPS評分低于70分表明患者身體狀況較差,當身體健康和免疫差達到一定程度時患者無法進行抗腫瘤治療,因此KPS評分較低患者預后越差[15]。治療療程一直是備受爭議的NSCLC預后危險因素,本研究結果表明,治療療程并不是影響NSCLC晚期患者預后的影響因素。有研究表明,治療方案是影響患者預后的重要因素,本研究中觀察組隨訪6、12、24個月PFS均明顯高于對照組,亦可說明甲磺酸奧希替尼的治療優勢,有助于患者的預后生存。

綜上,甲磺酸奧希替尼治療NSCLC晚期患者療效明顯,可有效控制癌癥進展,且預后較好,安全性較高。吸煙、KPS評分低、TNM分期Ⅳ期、化療方案均為NSCLC晚期預后危險因素,應引起重視。