Erastin在腫瘤細胞鐵死亡中的研究進展

趙雅姿, 史港晴, 譚暉, 蘇琦

南華大學衡陽醫學院腫瘤研究所 湖南省腫瘤細胞與分子病理學重點實驗室,湖南衡陽 421001

惡性腫瘤具有細胞分化和增殖異常等特征,其治療方式包括手術、放療和化療[1],但患者仍存在療效欠佳,最終導致死亡,所以開發新的治療方法成為急需解決的難題。

鐵死亡是鐵依賴的脂質過氧化物和活性氧不斷累積而最終導致細胞程序性死亡方式。Dolma等[2]證實了Erastin可誘導細胞鐵死亡,并且能在腫瘤治療中發揮重要作用。鐵死亡的主要特征是細胞內含有多不飽和脂肪酸的磷脂氧化,導致氧化還原活性鐵不斷累積和脂質過氧化物喪失修復能力[3]。Erastin誘導細胞鐵死亡是目前研究的熱點,本文對Erastin在腫瘤細胞鐵死亡中的作用及機制進行綜述,旨在為腫瘤的治療提供新策略。

1 Erastin抗腫瘤分子機制

Erastin通過抑制胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白(System Xc-)活性,激活P53以及作用于電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion selective channel,VDAC)來發揮抗腫瘤作用。System Xc-是一種廣泛分布于磷脂雙層中的氨基酸反轉運蛋白,由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成,在細胞抗氧化中發揮了重要作用[3]。胱氨酸和谷氨酸通過System Xc-以1∶1的比例在細胞內外交換[3]。System Xc-促進細胞內胱氨酸攝取,參與合成谷胱甘肽(glutathione,GSH)。Erastin可以通過抑制System Xc-活性,進而引起細胞內GSH耗竭,脂質活性氧積聚,誘導鐵死亡[4]。P53是重要的抑癌基因之一。P53抑制SLC7A11表達,從而影響谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)活性,導致細胞抗氧化能力降低,Erastin通過誘導細胞產生活性氧,從而激活P53,誘導細胞發生鐵死亡[5]。線粒體是細胞內的“能量工廠”,VDAC是線粒體能量的主要調節器,Yagoda等[6]證實,Erastin作用于VDAC,引起線粒體功能障礙,從而使大量氧化物累積,導致細胞死亡。目前,Erastin誘導細胞鐵死亡已成為重要的抗腫瘤策略之一。

2 Erastin在不同腫瘤中的作用

2.1 胃癌

胃癌是常見的消化道腫瘤之一。Erastin作用于胃癌HGC-27細胞后,HGC-27細胞不能順利從G0/G1期進入G2期,從而誘導細胞鐵死亡[7]。Hao等[8]發現,沉默半胱氨酸雙加氧酶1(cysteine dioxygenase 1,CDO1)可以恢復細胞內GSH水平,減少活性氧和丙二醛(malondialdehyde,MDA)生成,且線粒體形態沒有明顯改變。沉默細胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白1(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1,CPEB1)可以減少Erastin誘導的胃癌細胞鐵死亡[9]。以上研究表明,沉默CDO1和CPEB1可以作為胃癌細胞自我保護機制之一。Li等[10]證明,沉默瞬時受體電位通道M2后能破壞缺氧誘導因子-1α和核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)蛋白的穩定性,從而提高Erastin誘導胃癌細胞鐵死亡的敏感性。這些研究為胃癌的治療提供了新思路。

2.2 胰腺癌

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)晚期患者的治療主要以化療為主,但存在化療耐藥性和不良反應,所以,聯合治療為其潛在的治療方式。維生素C與Erastin聯合通過調節AMPK/NRF2/HMOX1通路導致細胞內Fe2+累積,促使胰腺癌細胞鐵死亡[11]。線粒體離子肽酶1(Mitochondrial Lon peptidase 1,LONP1)是調控線粒體功能主要的酶,Erastin通過上調LONP1誘導PC細胞鐵死亡,抑制LONP1激活Nrf2/Keap1通路并上調GPX4,從而減少細胞鐵死亡[12]。蛋白酪氨酸磷酸酶線粒體1(protein tyrosine phosphatase mitochondria 1,PTPMT1)在PC中高表達,其通過下調ACSL4和上調SLC7A11來抑制PC細胞鐵死亡[13],提示PTPMT1可能是PC潛在的預后生物標志物和治療靶點。

2.3 結直腸癌

目前,化療已廣泛用于治療結直腸癌(colorectal cancer,CRC),但晚期CRC患者對常規治療產生耐藥性,導致生存率低下,因此,尋找有效的治療靶點成為當務之急。Zheng等[14]發現,敲低miR-545導致HT-29和HCT-116細胞更易受到Erastin的影響。轉鐵蛋白(transferrin,TF)作為miR-545下游靶基因,過表達TF后減少了HT-29和HCT-116細胞死亡。GTP環水解酶-1/四氫生物蝶呤通過抑制核受體輔激活因子4減少脂質過氧化,從而抑制細胞鐵死亡,為增強Erastin誘導CRC細胞鐵死亡提供了潛在的抗腫瘤靶點[15]。

2.4 肝癌

在肝癌的發生發展中,非編碼RNA發揮關鍵作用。研究發現,Erastin通過上調GABPB1-AS1的表達,進而抑制過氧化物酶基因表達,使活性氧和MDA大量蓄積,最終導致HepG2細胞鐵死亡[16]。Zhang等[17]證明,lncRNA-HEPFAL通過促進SLC7A11的泛素化,降低SLC7A11蛋白的穩定性,從而增加細胞死亡。以上研究表明GABPB1-AS1和lncRNA-HEPFAL可能是Erastin誘導的肝癌細胞鐵死亡的關鍵靶點,對肝癌的發生和治療至關重要。

2.5 肺癌

基于順鉑(cisplatin,CDDP)的化療方案已逐漸成為晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的標準輔助療法。Erastin通過抑制Nrf2/xCT通路增強腫瘤細胞對CDDP的敏感性[18],這為CDDP治療失敗后的NSCLC患者的治療提供一個新的視角,并可能改善患者的生存率。Gai等[19]發現,對乙酰氨基酚通過調節Nrf2/HO-1通路促進Erastin誘導的鐵死亡。Erastin通過抑制GPX4的表達從而增加腫瘤細胞的放射敏感性[20],但目前對此研究甚少,其機制還有待于進一步探索。

2.6 乳腺癌

乳腺癌在全球女性腫瘤疾病中,每年占腫瘤病死人數的15%[21]。研究發現,肌動蛋白交聯蛋白(fascin actin-bundling protein 1,FSCN1)與腫瘤轉移和不良預后有關[22]。Chen等[23]發現,Erastin顯著抑制乳腺癌細胞活力,過表達FSCN1可提高乳腺癌細胞對鐵死亡的敏感性。鐵死亡與活性氧過量累積有關,過表達糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)導致細胞內MDA和活性氧增加,GSH含量明顯降低,從而增加腫瘤細胞鐵死亡[24],在體內實驗中,GSK-3β過表達使異種移植腫瘤的大小和質量明顯降低。Yu等[25]研制出載有Erastin外泌體葉酸(FOLATE,FA)標記制劑,可以抑制乳腺癌細胞增殖及GPX4的表達,上調半胱氨酸雙加氧酶,促使細胞內GSH耗竭,誘導細胞發生鐵死亡。

3 總結與展望

Erastin作為一種誘導細胞鐵死亡的小分子化合物,在腫瘤治療中受到了廣泛關注。Erastin具有顯著的抗癌作用,如誘導細胞死亡,抑制細胞遷移侵襲以及細胞周期阻滯[7,11]。體外研究表明,Erastin在不同腫瘤中表現出不同的抗癌活性,與其他觸發單一通路的鐵死亡誘導劑不同,Erastin可以作用于System Xc-、P53以及VDAC等通路從而導致鐵死亡[4-6],其治療效果優于其他鐵死亡誘導劑。Erastin能增強藥物及腫瘤細胞的放射敏感性[18,20]。由于Erastin水溶性差,生物利用率低,如何優化和開發合適的遞送系統仍需進一步深入研究。總之,Erastin有望作為一種新型化療藥物或放化療增敏劑應用于臨床治療。