基于DIC評分早期分層抗凝對改善膿毒癥預后的有效性和安全性研究

賀志高, 肖凌, 陶文, 蔣普, 李靜, 唐姍姍, 陳琳

重鋼總醫院重癥醫學科, 重慶 400038

膿毒癥是一種全身炎癥反應綜合征,實質上是由炎癥反應、凝血活化、纖溶抑制綜合作用引發的級聯反應過程[1-2]。凝血功能異常及繼發的彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)被廣泛認為與疾病進展及預后相關,早期給予抗凝治療可改善患者預后[3-4]。然而,由于膿毒癥患者,特別是膿毒癥早期凝血功能改變,常存在明顯的異質性,抗凝啟動時機及抗凝治療強度尚缺乏明確的共識[5-7]。找尋適當的實驗室指標或量化評分標準來判斷抗凝治療的范圍及強度非常關鍵[8-10]。本研究按照DIC評分將膿毒癥患者分為DIC組及膿毒癥凝血病 (sepsis induced coagmation diseases,SIC)組,并進行早期分層抗凝治療,觀察各組凝血功能指標、乳酸、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)的變化,探討按DIC評分分層治療在膿毒癥凝血治療和預后方面的價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年5月在本院治療的膿毒癥患者265例。納入標準:①符合2016年國際膿毒癥指南(3.0版)診斷標準[11];②成年患者;③無肝素過敏史;④經本院倫理委員會批準,患者及家屬知情同意。排除標準:①伴隨急性心腦血管及血栓性疾病、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、原發性纖溶亢進、嚴重肝病、原發性抗磷脂綜合征、其他嚴重原發血液病患者;②長期使用免疫抑制劑或免疫功能低下者;③依從性差,不配合治療者;④中途放棄治療者。根據DIC和SIC評分進行分組,將患者分為觀察組(DIC組89例和SIC組92例)和對照組84例。3組性別、年齡等一般資料差異無顯著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 3組臨床一般資料比較

1.2 DIC和SIC評分方法

根據國際血栓與止血委員會顯性DIC及SIC評分標準進行評分[12]。膿毒癥DIC單項評分:凝血酶原時間(prothrombin time,PT)延長(≤3 s為0分,3～6 s為1分,>6 s為2分);血小板計數[≥100×109/L為0分,(50～100)×109/L為1分,<50×109/L為2分];纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)水平(≥1.0 s/L為0分,<1.0 g/L為1分);D-D或纖維蛋白降解產物(無增加為0分,中度增加為2分,顯著增加為4分)。積分≥5分者診斷膿毒癥DIC,每天進行計分。膿毒癥凝血病(SIC)評分:器官衰竭評分(sepsis-related organ failure assessment,SOFA)1項陽性為1分,≥2項陽性為2分;血小板計數(100～150)×109/L為1分,<100×109/L為2分;PT-INR 1.2～1.4為1分,>1.4為2分;積分≥4分者診斷SIC[13]。

1.3 治療方法

DIC組給予常規劑量低分子肝素抗凝治療,注射用那曲肝素鈣(煙臺東誠北方制藥有限公司)50 U/kg(最高不超過4 000 U),腹部皮下每天注射1次,連續7天。SIC組給予半量低分子肝素抗疑治療,注射用那曲肝素鈣25 U/kg(最高不超過2 000 U),每天1次,連續7天。對照組不予抗凝治療。各組每日記錄相關研究指標,連續1周。

1.4 檢測方法

采集患者靜脈血4 mL,采用全自動血凝儀(sysmex,CA-500)測定D-二聚體、FIB、PT、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplatin time,APTT)水平。采用全自動血細胞分析儀(邁瑞BC-30S)測定血小板計數。采用全自動生化分析儀檢測BUN、乳酸、Scr水平,試劑和儀器均由美國博適公司提供。記錄ICU住院時間、呼吸機使用時間和總住院時間;統計SIC組、DIC組和對照組28天病死率。同時記錄顯性出血事件。

1.5 APACHEⅡ評分和SOFA評分方法

采用急性生理及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health status score Ⅱ,APACHEⅡ)評估患者病情程度,包括急性生理學評分、年齡、慢性健康狀況評價等,總分0～71分,分數越高,患者病情越嚴重[13]。采用序貫SOFA評估病情嚴重程度,共對循環、呼吸等6個系統進行評估,總分24分,分數越高,患者病情越嚴重[14]。

1.6 統計學處理

數據分析采用SPSS 22.0軟件,計量資料采用方差分析,計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為組間指標間存在統計學差異。

2 結 果

2.1 各組ICU住院情況比較

SIC組ICU住院時間、呼吸機使用時間和總住院時間與對照組比較差異均無顯著性(P>0.05);DIC組各時間均較SIC組及對照組延長(P<0.05);DIC組、SIC組和對照組28天病死率比較差異無統計學意義(P>0.05;表2)。

表2 各組ICU住院情況比較

2.2 各組治療前后凝血功能指標比較

治療后較治療前比較,DIC組、SIC組的PT和APTT時間有所恢復,但仍較對照組延長(P<0.05),治療后各組FIB、D-D水平、血小板計數減少(P<0.05),且治療后DIC組FIB和血小板仍低于

SIC組及對照組,D-D水平高于SIC組和對照組(P<0.05),而SIC組與對照組比較差異無顯著性(P>0.05;表3)。

表3 各組治療前后凝血功能指標比較

2.3 各組治療前后乳酸、BUN、Scr比較

DIC組、SIC組和對照組治療后乳酸、BUN和Scr均較治療前降低(P<0.05);DIC組仍高于SIC組和對照組(P<0.05;表4)。

表4 各組治療前后乳酸、BUN和Scr比較 mmol/L

2.4 各組治療前后APACHEⅡ、SOFA 評分比較

各組治療后APACHEⅡ及SOFA評分均較治療前降低(P<0.05);SIC組SOFA評分低于對照組(P<0.05),DIC組APACHEⅡ評分高于SIC組和對照組(P<0.05;表5)。

表5 各組治療前后APACHEⅡ評分、SOFA評分比較 分

2.5 各組出血事件發生率比較

DIC組出血事件總發生率高于SIC組和對照組(P<0.05;表6)。觀察期間各組均無凝血障礙所致致命性出血事件發生。

表6 各組出血事件發生率比較 例(%)

3 討 論

本研究結果顯示:SIC組ICU住院時間、呼吸機使用時間和總住院時間與對照組差異無顯著性,但DIC組各時間均較SIC組和對照組延長。28天病死率比較,DIC組、SIC組和對照組差異無統計學意義;提示兩種治療方案均具有一定效果,但是基于DIC評分的治療方案對預后的改善效果可能更好[15]。

本研究結果顯示:DIC組、SIC組治療后PT、APTT和D-D有所恢復,但仍較對照組高,同時減少血小板消耗,提示基于膿毒癥DIC評分早期分層抗凝方案對凝血功能的改善效果可能更好。

根據DIC、SIC評分分層,進行不同強度的抗凝治療方案,獲得了一定的治療效果,同時分層抗凝治療可能有利于避免血栓栓塞性并發癥的發生,同時,未發現明顯的抗凝治療相關的出血并發癥增加。基于膿毒癥廣泛共識,低分子肝素的作用在本研究也得到了證實。根據DIC及SIC評分,或可指導抗凝治療指征、時機、劑量的調整。

DIC組、SIC組治療后乳酸、BUN和Scr均較治療前降低;提示基于膿毒癥DIC評分早期分層抗凝方案對減輕膿毒癥所致腎損傷可能有一定效果,其機制可能與早期抗凝治療改善腎臟微循環和腎皮質有效灌注有關。低分子肝素發揮抗凝作用也易導致使用者出血并發癥增加,根據DIC評分分層選擇常規或者低劑量的抗凝藥物安全性可能優于常規劑量肝素化抗凝,達到抗凝治療目標的同時,避免肝素的有害蓄積,盡量減少了明顯的出血并發癥[16]。

本研究參照DIC評分系統制定早期分層抗凝方案,DIC≥5分者基于常規劑量的低分子肝素,SIC≥4分者給予低劑量的低分子肝素。前面已經證實了分層抗凝方案顯著改善了凝血功能,DIC評分與低分子肝素使用劑量及患者預后具有較好的相關性。

本研究初步顯示,基于膿毒癥DIC評分早期分層抗凝在膿毒癥治療中有較好的效果,可減輕膿毒癥患者凝血功能損害,一定程度上降低器官損傷評分,減少機機械通氣和ICU住院時間,在減少潛在的血栓栓塞性事件的同時,并未增加出血事件發生,由于本研究存在的局限性,其確切效果及安全性尚需更多的研究。