中醫治療惡性腫瘤相關性口腔潰瘍研究進展*

河北省衡水市中醫醫院

杜春海 趙 燦 孫 謙(衡水 053000)

提要 口腔潰瘍是抗腫瘤治療過程中常見的不良反應，常常因疼痛明顯、進食困難，造成患者心理恐慌，從而導致抗腫瘤治療減量或中斷，使治療效果受限。西醫治療以止痛、抗感染、營養治療等對癥治療為主，療效不一；中醫治療的臨床報道甚多，通過辨證論治，獲得較好療效。現從腫瘤相關性口腔潰瘍的病因病機、辨證論治、中醫外治3個方面研究進展予以綜述，為臨床診療提供可行方案。

口腔潰瘍是抗腫瘤治療時常見的并發癥，主要表現為口腔黏膜局部充血、紅腫、潰爛，造成疼痛、進食困難，甚至出現發熱、乏力等繼發全身感染癥狀，給患者身心帶來了較大的困擾。現代醫學尚無特效藥，臨床療效一般，而中醫通過辨證論治，往往能取得較好療效。本文將從腫瘤相關性口腔潰瘍的病因病機、辨證論治、中醫外治3個方面進行總結。

1 病因病機

中醫學中無“口腔潰瘍”一詞的記載，根據其臨床表現當歸屬于“口瘡”“口糜”“口疳”“口瘍”等范疇。因“脾開竅于口，心開竅于舌”，《證治準繩》曰：“心脈布于舌上，若心火炎上，熏蒸于口，則為口舌生瘡；脾脈布于舌下，若脾熱生痰，熱涎相搏，從相火上炎，亦生瘡者尤多。”《素問·至真要大論》病機十九條記載“諸痛癢瘡，皆屬于心”。故普遍認為病位在心脾[1-3]。然《證治準繩》又云：“心屬君火，是五臟六腑之火主，故諸經之熱，皆應于心。”經絡理論亦認為，諸經皆會于口，口腔與臟腑經絡聯系密切[4]，口為脾竅，舌為心之苗竅，腎脈連咽系舌本，肝脈下頰環唇連舌本，陽明脈挾唇上下齒齦中，任督二脈每上行至唇口。《醫學入門·口舌唇》云：“心之本脈，系于舌根；脾之絡，系于舌兩旁；肝脈循陰器，絡于舌本；腎于津液，出于舌端。分布五臟，心實主之，故曰：諸經皆會于口。”五臟六腑經絡功能失調皆可反應于口，口腔潰瘍的發生與五臟六腑關系密切。“火”是口腔潰瘍的主要病機，《諸病源候論·口舌瘡候》：“腑臟熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也。”《太平圣惠方》亦提到“脾胃有熱，氣發于唇，則唇生瘡而腫也”。《雜病源流犀燭》曰：“人之口破，皆由于火。”然火有虛實之分，《壽世保元》云：“口瘡連年不愈者，此虛火也。”腫瘤相關性口腔潰瘍，因其基礎疾病及治療手段、藥物的特殊性，病因病機與普通的口腔潰瘍有所不同，因治療方法不同，病因病機亦有所不同。

現代中醫認為，放射線為火熱毒邪[3，5-7]，火曰炎上，灼傷口腔，導致潰瘍發生。臨床多見口干咽燥、灼熱疼痛，甚至口舌生瘡，飲食難下，“熱毒”貫穿病程始終，耗傷氣陰，故“火毒傷陰”為放射治療后口腔潰瘍基本病機。放射熱毒進入人體后與殘留癌毒相結，灼傷口腔局部黏膜、耗損津液；日久損傷正氣，素體本虛，進一步加重氣陰虧虛[8]；晚期陰損及陽，則出現陰陽兩虛。

化療、靶向藥物均屬藥毒[9-12]，雖根據其不良反應不同，現代醫家將其分為寒涼藥物[5，13]、溫燥藥物[12]，但是均具有一共同特性，即易累及脾胃功能，致使脾胃失于健運，中焦氣機失調，氣血不得生養，虛熱上擾于舌，致使口舌生瘡；或藥毒耗傷陰液，內生火、熱諸邪及病理產物，邪火上炎而發病。此外，腫瘤病人往往思想壓力較大，肝氣郁滯、氣郁化火；同時，思慮過度導致肝的疏泄功能失調，亦致脾胃升降功能失常，脾不升清而致胃氣不降，則胃火內生，循經上炎，發生口腔潰瘍。綜上所述，雖腫瘤相關口腔潰瘍病因病機不全相同，但結合腫瘤患者本虛標實的基本病理特點，熱毒積聚、虛火上炎為其共性。

2 辨證論治

2.1 清熱解毒 腫瘤初期，患者正氣尚充，多與放射性火熱毒邪或藥毒相互博結，多為熱毒實證，故當辨證清臟腑實熱。劉麗坤以清心涼膈散治療舌癌放療后口腔潰瘍，清透氣分熱毒，同時清中有散，散火而不祛火，相較于涼血解毒藥，本方不過分傷人陽氣，使壯火轉為少火，散火之中固護陽氣[14]。何氏等對比研究發現，牛黃利咽丸治療鼻咽癌患者的急性放射性口腔黏膜炎療效顯著，可有效改善患者口腔黏膜損傷程度，并可以調整臟腑功能，緩解各種癥狀[15]。王氏臨床試驗研究采用導赤散加減聯合西藥治療牙齦癌術后口腔潰瘍臨床療效顯著[16]。陳氏等研究發現使用清胃散加減治療頭頸部腫瘤放療后出現口腔潰瘍療效優于直接使用康復新液[17]。吳氏等研究發現，“加味二辛煎”(生甘草、生石膏、細辛)噴霧劑能夠有效預防乳腺癌化療患者口腔黏膜炎[18]。張氏等比較康復新液含漱、復合維生素口服+康復新液含漱、西黃丸含服+康復新液含漱組以及復合維生素口服+西黃丸含服+康復新液含漱，對惡性滋養細胞腫瘤患者化療后口腔潰瘍效果發現，3藥聯合可促進患者口腔潰瘍的愈合，減緩患者痛苦[19]。《素問·六元正紀大論篇》曰：“火郁發之。”范氏等認為乳腺癌化療性口腔潰瘍的治療，在遵循“熱者寒之”“溫者清之”原則下，將透法與清熱瀉火、滋陰降火、補土伏火有機結合起來，以“祛其壅塞，展布氣機”，使郁閉火熱之邪透達于外，以升降散可作為治療乳腺癌化療性口腔潰瘍主方，“郁熱”一透，諸癥自解[20]。舒琦瑾教授認為靶向藥物服用日久則藥毒內結，郁而化熱，熱毒迫血妄行，以清熱解毒、活血止痛為法，常配伍金銀花、玄參各30 g煎湯漱口[21]。李氏等認為腫瘤患者久病耗傷氣陰或靶向藥物火毒之邪傷津耗氣，脾胃氣虛，水液運行不暢，痰濕內停，郁久化熱，濕熱膠著，郁熱不得發散，上犯口舌而致，治以三仁湯合甘露消毒丹加減[22]。吳氏認為熱毒是放射性口腔潰瘍的發病原因，氣滯、血瘀為其病理表現，治療初期及中期，以清熱解毒、理氣活血為主要治療原則[23]。

2.2 益氣滋陰 吳瑭認為“熱之所過，其陰必傷”，患者素體氣虛，或經放化療、靶向、免疫治療之毒邪日久傷津耗氣，故在治療上當清熱解毒的同時注意補氣滋陰生津。薛氏等通過對比參麥清熱滋陰方(太子參、麥冬、北沙參、玉竹各20 g，胖大海、木蝴蝶各15 g)與地塞米松液+維生素B12液+利多卡因+生理鹽水組成的漱口液，發現參麥清熱滋陰方可延緩頭頸部腫瘤患者較重的放射性口腔黏膜炎出現的時間，減輕放療結束時放射性口腔黏膜炎，提高放療結束時的生活質量，縮短放療結束后放射性口腔黏膜炎恢復時間[7]。劉氏等通過自擬養陰清熱解毒方(玄參、麥冬、桔梗各15 g，玉竹、板藍根、生地黃、薄荷、牛蒡子、赤芍各10 g，甘草6 g)治療急性放射性口腔炎，能有效減低陰虛毒熱型急性口腔潰瘍的發生率及發生程度，其機制可能與自擬養陰清熱解毒方降低肌體炎性反應有關[8]。吳顯文認為疾病后期，熱毒煎灼已久，液虧津耗，氣隨液虧，臟腑失養，陰陽失衡，以一派“虛象”為主，此時當以扶正為主，治以氣陰雙補為法，方選增液湯、生脈飲合四君子湯加減[23]。

2.3 健脾益氣、引火歸元 “邪之所湊，其氣必虛”，晚期腫瘤患者“癌毒”攻伐日久，本已素體正氣虧虛，抗邪無力，“藥毒”趁虛而入。唐建清教授認為“素體正氣虧虛，邪毒內蘊，加之藥毒傷脾，致脾氣虧虛”為靶向治療后口腔潰瘍的發病病機，臨證多主張從脾論治靶向藥物所致口腔潰瘍，以健脾消瘡方(太子參15 g，白術、茯苓各10 g，黃芪20 g，麥冬、北沙參、百合、桔梗、陳皮、枳殼、玄參各10 g，半枝蓮15 g，重樓10 g，甘草6 g)為主方，隨癥加減，臨床治療中取得較滿意的療效[12]。李氏等認為因腫瘤患者久病陰損及陽，脾腎陽虛，清陽下陷，陰火上浮而致口腔潰瘍，當予附子理中丸合補中益氣湯加減，以理中氣、溫腎陽、升清陽、瀉陰火；或予六味地黃丸合交泰丸加減，滋補肝腎、育陰潛陽[22]。林盛友教授認為正氣不足是惡性腫瘤患者發病的先決條件，而經過靶向治療，致脾胃愈弱，三焦氣機失調，運化無權，陰火內生，上炎口舌，病機為脾虛陰火，治療上當以李東垣先生之“甘溫除大熱”思想為基本治則，辨證選擇補中益氣湯或升陽散火湯治療靶向治療后的口腔潰瘍[24]。劉氏等以補中益氣湯為基礎方進行加減治療阿帕替尼所致口腔潰瘍，對比西醫治療效果顯著[25]。葉氏等認為化療在中醫學上屬于“攻法”之范疇，化療治療藥物多與苦寒之劑相似，藥物易傷及患者脾腎，致使其發生脾腎陽虛證。故通過比較慶大霉素+維生素B2片與潛陽封髓丹方加味(附子15 g，龜甲、砂仁各10 g，干姜20 g，黃柏10 g 及甘草6 g)治療乳腺癌化療后口腔潰瘍的臨床療效，發現中藥引火歸元療法治療效果更明確，患者治療后癥狀改善更明顯[26]。劉麗坤認為中焦虛寒，陽氣不足，致陽氣聚積于中焦，久之陽氣聚積過多，折返于上焦，則少火轉化為壯火，造成口腔潰瘍，故多用甘草附子湯溫補脾腎[14]。陳氏等認為腫瘤患者多屬本虛標實，受到放療、化療的影響后，相火浮越而產生口腔潰瘍，故治宜引火歸元[27]。

2.4 平調寒熱 潰瘍起病初期多見心脾積熱、脾胃濕熱、胃腸積滯等熱象較重的證型，但清熱解毒功效的藥物為寒涼之品，服用日久損傷脾陽，從而逐漸形成熱毒與脾陽不足共存的局面，最終出現了“寒熱錯雜”的復雜病機[28]。劉氏等研究發現復方瀉心湯治療索拉非尼引起的口腔潰瘍較西醫治療組更有優勢。復方瀉心湯能盡快促進傷口愈合，使患者能夠盡快恢復正常進食，提高生活質量[29]。柳氏等通過對比加味甘草瀉心湯含漱與維生素口服治療氟尿嘧啶類藥物相關口腔黏膜炎的效果，發現加味甘草瀉心湯含服治療氟尿嘧啶類藥物相關口腔黏膜炎效果滿意，能有效縮短口腔黏膜愈合時間，降低炎癥細胞因子濃度，改善口腔微生物菌群[30]。柴可群認為化療損傷脾胃，加之久病情志不遂，肝失疏泄，亦致脾胃升降功能失常，脾之功能不在補而在運，半夏瀉心湯可通過“和法”當可達到陰陽平和目的[13]。賀氏等對甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的相關研究進行分析，結果提示，甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的總有效率、愈合時間、疼痛緩解率療效確切，有統計學意義，是治療放、化療后口腔潰瘍的一個有效方劑[31]。

3 中醫外治

3.1 針灸 針灸是傳統中醫治療疾病的手段之一，通過經絡、腧穴的傳導作用，以及應用一定的操作法，以達到“內病外治”的臨床療效。陳氏等用火針淺刺皮部對比康復新液治療化療性口腔潰瘍的療效，結果表明火針淺刺皮部療效確切，對于疼痛及進食困難均有明顯改善[32]。張氏等采用0.3 mm×40 mm華佗牌針灸針，直接點刺創面，每個創面散刺7下，以創面出血為度，對比西藥(康復新液、西瓜霜)噴敷組，總療效顯著[33]。

艾灸是中醫針灸療法的一種，借灸火的溫和熱力及藥物作用，通過經絡的傳導，以達溫通經脈、調和氣血、協調陰陽、扶正祛邪的效果。柴氏等通過對比健脾解毒湯聯合艾灸與維生素B2片治療化療后口腔潰瘍的療效，發現健脾解毒湯聯合艾灸組可有效控制口腔潰瘍癥狀、減緩疼痛，無不良反應發生[34]。

3.2 中藥外用 穴位貼敷、穴位注射是傳統針灸療法和藥物療法的有機結合，將藥物貼敷或注射在人體的相關穴位上，藥物通過穴位滲透皮膚進入經絡，起到調整陰陽的作用。陸氏等研究發現，使用吳茱萸貼敷于涌泉穴能提高口腔潰瘍治療有效率，穴位貼敷或/和穴位注射均縮短疼痛時間、潰瘍愈合時間[35]。

中藥含漱可使中藥液持續、直接作用于口腔黏膜局部，從而發揮止痛、促進愈合等功效，使藥力直接作用于口腔，精準攻邪而不傷胃氣，標本兼顧治療。秦氏等研究發現中藥含漱治療腫瘤相關性口腔潰瘍療效確切，且療效與含漱時間呈正相關[36]。朱氏等通過研究對比維生素漱口液治療化療后口腔潰瘍療效，發現雙花飲中藥漱口水能夠改善口腔黏膜狀況，治療總有效率明顯提高[37]。徐氏等通過對比常規護理方案，發現自制中藥斂瘡解毒方含漱可延遲放療患者Ⅰ級、Ⅱ級口腔黏膜炎的發生時間，降低Ⅱ級及以上口腔黏膜炎發生率，減輕口腔黏膜炎的嚴重程度[38]。

4 小結與展望

腫瘤相關口腔潰瘍較傳統“口瘡”病因病機相對復雜，應整體審察、四診合參、病證結合，按照“但見一證便是，不必悉具”和“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”的觀點，臨床診療過程中當靈活采用相關方法進行治療。相對于西醫抗菌素、止痛藥等一派寒涼之品，中醫辨證論治兼顧患者自身體質，加之中藥被證實的抗炎、抗氧化、促進黏膜修復、改善口腔環境、止痛等效果[39]，中醫治療腫瘤相關性口腔潰瘍療效顯著，且在減輕疼痛、改善患者生活質量、提高肌體免疫力方面明顯優于西醫治療。通過分析發現中藥可降低化療后口腔潰瘍的發生率、提高治療有效率或治愈率[40-41]。然而，當前中醫中藥相關的研究均為小樣本臨床數據，且中藥治療腫瘤相關口腔潰瘍的作用機制、副作用有待進一步研究。兩千多年前，《黃帝內經》中提出“上醫治未病”，基于中醫治療的確切療效，同時具備實施方便、價格低廉、副反應小等特點，可在口腔潰瘍發生率較高的抗腫瘤治療過程中均預防使用中醫療法。