SGLT-2 抑制劑延緩糖尿病腎病進(jìn)展的臨床療效

趙 玲 ，鐘洪玲 ，高歆茹 ，李 妹 ，毛婷婷 ，李榮勇 ，柯亭羽

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101;2）昆明醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650032）

糖尿病是世界范圍內(nèi)的公共健康問題，是一種不可治愈的慢性病，長期存在會引發(fā)人體器官的功能性障礙。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）統(tǒng)計，2011 年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)3.7 億，估計2030 年將達(dá)5.5 億[1]。隨著糖尿病而來的是腎臟、心腦血管、視網(wǎng)膜病變以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等一系列慢性并發(fā)癥[2]。鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，它不依賴胰島素，使用SGLT-2 抑制劑治療糖尿病，不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，是作用機(jī)制不同于其他糖尿病治療藥物的新一類藥物。該類藥物在國外多個國家已經(jīng)上市并得到越來越廣泛的臨床應(yīng)用，我國目前有3 種上市藥物：達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）作為糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，已成為發(fā)達(dá)國家終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的最常見病因[3]，嚴(yán)重影響人們生命健康安全。目前相關(guān)糖尿病的慢性腎臟病已經(jīng)變得更加普遍，成為慢性腎臟病的首要病因。在引起我國終末期腎臟的原發(fā)病中，糖尿病腎病占據(jù)很大部分比例。DKD 患者早期重要的臨床表現(xiàn)是出現(xiàn)微量白蛋白尿，隨著病情進(jìn)展，尿液中的蛋白含量會逐漸增加，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[4?6]。DKD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)有文獻(xiàn)[7?9]表明，糖基化終末代謝產(chǎn)物的增多誘發(fā)和促進(jìn)了DKD 的發(fā)生和發(fā)展，DKD 患者的腎功能下降越迅速，尿毒癥癥狀出現(xiàn)時間越早，那后續(xù)伴發(fā)的高血壓、水腫癥狀常常會越難以控制[2]。早期的積極干預(yù)治療，對于延緩糖尿病或腎病進(jìn)展到腎衰竭尿毒癥期，在一定程度上具有極其重要的意義。傳統(tǒng)的降糖藥主要有口服降糖藥物和胰島素，對患者能量代謝的影響各不相同，有些藥物甚至?xí)又鼗颊吣芰看x的壓力，導(dǎo)致長期治療效果不佳，一旦患者進(jìn)展到糖尿病腎病晚期，臨床治療就會受到很大的限制[10]。

DKD 患者應(yīng)用SGLT-2 后，eGFR 下降、進(jìn)展至終末期腎病、因腎病或心血管疾病死亡的風(fēng)險降低 39%，而且時間越長效果越明顯。因心衰住院的發(fā)生率或心血管死亡率下降了 29%，而總體死亡率也下降了 31%。SGLT-2 抑制劑上市后的不良反應(yīng)如泌尿系感染、生殖道感染、骨折等，其副作用也一直吸引大家的關(guān)注。由于SGLT-2抑制劑上市時間較晚，其相關(guān)的安全性研究數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)報道均較少，因此對于其安全性進(jìn)行挖掘和分析有著較為重要的意義[11]。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019 年1 月至2022 年12 月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院MMC 數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用SGLT-2 抑制劑治療的數(shù)據(jù)相對完整的糖尿病患者98 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)[12]：（1）年齡≥20 周歲；（2）其降糖治療周期連續(xù)超過3 個月且一直未調(diào)整過的患者。經(jīng)過計算，本次實驗最小樣本量n=29 例，此次實驗納入98 例樣本，大于最小樣本量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 <20 歲或 >75 歲；（2）對SGLT-2 抑制劑有過敏反應(yīng)或者屬于過敏體質(zhì)者；（3）伴有全身性的嚴(yán)重感染、受過外傷以及酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥等情況；（4）伴有可對生命安全造成極大影響的疾病，如已進(jìn)行或者正在進(jìn)行透析治療的患者，包括急性的梗阻性腎病、腎腫瘤和感染性疾病，心臟、肝腎功能不全，近期出現(xiàn)過發(fā)熱或感染，存在甲狀腺功能的減退，高鉀血癥、嚴(yán)重水腫，未能得到有效控制的高血壓和血紅蛋白（HB）<80 g/L，嚴(yán)重精神障礙疾病，孕婦，哺乳期婦女。

1.2 資料收集

收集患者的臨床資料，包括（1）一般資料：年齡、性別、身高、BMI、收縮壓、舒張壓；（2）糖代謝指標(biāo)：血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）；（3）肝功能指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酯酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（Y-GT）、白蛋白（ALB）；（4）血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）；（5）腎功能指標(biāo)：尿肌酐、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）。

1.3 分組方法

遵從“6 個月時間間隔”的方法進(jìn)行分組，將該院2019 年1 月至2022 年12 月收治的數(shù)據(jù)相對完整的98 例糖尿病患者分為基線組（98 例，初次使用SGLT-2 抑制劑）和6 個月組（98 例，SGLT-2 抑制劑達(dá)治療6 個月）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本次研究中所納入患者基線年齡為（52.85±8.98）歲，基線身高為（167.62±8.04）cm，其中男性占比73.47%，女性占比26.53%，患者治療6 個月后的BMI、收縮壓、舒張壓較基線降低，2 組患者的舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2 組患者的BMI、收縮壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 研究對象的基線和治療第6 個月的一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general data between baseline and the sixth month of treatment in research subjects（）

表1 研究對象的基線和治療第6 個月的一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general data between baseline and the sixth month of treatment in research subjects（）

*P <0.05。

2.2 治療前后血糖比較

本次研究中所納入患者治療6 個月后的血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低，2 組患者的血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 研究對象的基線和治療第6 個月的血糖及糖化血紅蛋白比較（）Tab.2 Comparison of fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

表2 研究對象的基線和治療第6 個月的血糖及糖化血紅蛋白比較（）Tab.2 Comparison of fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

**P <0.01。

2.3 治療前后肝功能比較

本次研究中所納入患者治療6 個月后的AST、ALT、ALP、Y-GT、ALB 較基線降低，2 組患者的ALT 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2 組患者的AST、ALP、Y-GT、ALB 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 研究對象的基線和治療第6 個月的肝功能比較（）Tab.3 Comparison of liver function between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

表3 研究對象的基線和治療第6 個月的肝功能比較（）Tab.3 Comparison of liver function between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

**P <0.01。

2.4 治療前后血脂比較

本次研究中所納入患者治療6 個月后的TC、TG、LDL-c 較基線降低，HDL-c 較基線升高，2組患者的TG、HDL-c 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2 組患者的TC、LDL-c 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 研究對象的基線和治療第6 個月的血脂比較（）Tab.4 Comparison of blood lipids between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

表4 研究對象的基線和治療第6 個月的血脂比較（）Tab.4 Comparison of blood lipids between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

*P <0.05；**P <0.01。

2.5 治療前后腎功能比較

本次研究中所納入患者治療6 個月后的TC、TG、LDL-c 較基線降低，HDL-c 較基線升高，2組患者的TG、HDL-c 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2 組患者的TC、LDL-c 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 研究對象的基線和治療第6 個月的腎功能比較（）Tab.5 Comparison of renal function between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

表5 研究對象的基線和治療第6 個月的腎功能比較（）Tab.5 Comparison of renal function between baseline and 6 months after treatment in research subjects（）

*P <0.05。

2.6 治療過程中無不良反應(yīng)

在本次研究中，糖尿病患者用藥過程中未觀察到以下不良事件，包括低血糖、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、尿路感染、下肢創(chuàng)口損傷及截肢情況。

3 討論

糖尿病是臨床現(xiàn)階段常見且高發(fā)的慢性疾病，流行病學(xué)顯示，全球糖尿病患病率高達(dá)7.2%～11.4%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國約有10.8%的糖尿病患者伴有腎病，而DKD 也成為糖尿病患者死亡的重要原因 。

本次研究中所納入患者基線年齡為（52.85±8.98）歲，基線身高為（167.62±8.04) cm，其中男性72 例，占比73.47%，女性26 例，占比26.53%，患者治療6 個月后的：（1）一般資料BMI、收縮壓、舒張壓較基線降低，舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（2）糖代謝指標(biāo)血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低，2 個指標(biāo)的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（3）肝功能指標(biāo)AST、ALT、ALP、Y-GT、ALB 較基線降低，ALT 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（4）血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-c 較基線降低，HDL-c 較基線升高，TG、HDL-c 指標(biāo)的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（5）腎功能指標(biāo)尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、尿素氮（BUN）較基線降低，尿肌酐、尿酸（UA），肌酐（Cr）較基線升高，尿微量白蛋白/肌酐（UACR）指標(biāo)的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。不良反應(yīng)：在本次研究中2 組均未觀察到低血糖、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、尿路感染、下肢創(chuàng)口損傷及截肢情況。

3.1 降低血壓、減輕體重

本次研究患者治療6 個月后一般資料中BMI、收縮壓、舒張壓較基線降低，舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

近年來的研究表明，肥胖病人罹患高血壓的可能性呈上升趨勢，糖尿病患者大多有高血壓的并發(fā)癥。SGLT-2 抑制劑的降壓機(jī)制目前可能是通過它的利鈉利尿效應(yīng)，降低糖尿病患者血容量，從而降低血壓[13]，由于SGLT-2 抑制劑使腎小管對鈉的重吸收減少，以及伴隨著鈉丟失所產(chǎn)生的利尿作用，SGLT-2 抑制劑可能可以使機(jī)體血壓降低；由于能量排出增加，機(jī)體體重也能得到控制[14]。

3.2 控制血糖水平

SGLT-2 抑制劑可以減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低機(jī)體的血糖，改善患者的糖代謝紊亂，此過程主要通過抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的SGLT-2 受體。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)所納入患者治療6 個月后的血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低，兩組患者的血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且未觀察到低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生。糖化血紅蛋白每下降1%，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥可減少20%[15]，本次研究中糖化血紅蛋白下降率大于1%，可認(rèn)為SGLT-2 抑制劑抑制是一種強(qiáng)效降糖藥。

3.3 調(diào)節(jié)脂代謝

SGLT-2 抑制劑能顯著升高HDL-C 水平，降低TG 水平[16]。流行病學(xué)調(diào)查表明，HDL-C 水平每升高1%，心血管疾病發(fā)病或死亡率降低2%～3%。SGLT-2 抑制劑可促進(jìn)脂質(zhì)分解，干預(yù)腎臟能量代謝，從而調(diào)節(jié)脂代謝[17]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)所納入患者治療6 個月后的TC、TG、LDL-c較基線降低，HDL-c 較基線升高，2 組患者的HDL-c 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），本次研究結(jié)果表明SGLT-2 抑制劑能顯著升高2 型糖尿病患者的HDL-C 水平，降低TC、TG、LDL-c、BMI 水平，具有調(diào)節(jié)脂代謝的功能。

3.4 減少尿蛋白

在整個DKD 的病程中均會出現(xiàn)蛋白尿，微量白蛋白尿是DKD 早期的重要臨床表現(xiàn)，隨著患者病情進(jìn)展，尿蛋白會逐漸增加，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[18?20]，蛋白尿的程度與腎小球硬化和纖維化的進(jìn)展相關(guān)[21]。抑制SGLT-2 受體或使用SGLT-2 抑制劑均可以減少近端小管鈉葡萄糖重吸收，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，管球反饋效應(yīng)引起腎小球內(nèi)壓降低，改善腎小球高濾過，減少尿蛋白，且獨立于降血糖作用[22]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)所納入患者治療6 個月后的尿微量白蛋白、UACR、尿素氮（BUN）較基線降低，2組患者的UACR 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SGLT-2 抑制劑可顯著降低尿蛋白，改善腎功能。

3.5 提高臨床安全性

隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制劑降糖機(jī)制獨特，尤其適用于血糖控制不佳的糖尿病患者，將SGLT-2 抑制劑用藥后，可有效減少患者其他降糖藥物的使用劑量，因此顯著減少患者用藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。在安全性方面，在本次研究中2 組均未觀察到低血糖情況、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、尿路感染、下肢創(chuàng)口損傷及截肢情況，提示SGLT-2 抑制劑的用藥安全性可靠。

綜上所述，SGLT-2 抑制劑對糖尿病腎病患者有降低血壓、降低體重指數(shù)、控制血糖水平、調(diào)節(jié)脂代謝，改善腎功能、減少尿蛋白的作用，可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展且臨床安全性較高。