2型糖尿病合并OSAHS患者AHI與同型半胱氨酸和肝酶的相關性

路彥輝 王銳 馬春明 田伊茗 劉騰飛 尹福在

2型糖尿病(T2DM)是常見的代謝性疾病,病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴胰島 β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌不足(相對減少)。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是T2DM常見的共病之一,與糖代謝紊亂及胰島素抵抗密切相關。OSAHS是由多種原因導致在睡眠中反復發作低通氣和(或)呼吸中斷,導致間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結構紊亂,是一種累及多系統、多器官的睡眠呼吸系統疾病。T2DM與OSAHS之間既相互獨立,又互相促進;研究表明糖尿病患者中 OSAHS的患病率顯著高于一般人群[1-3];OSAHS患者中糖尿病患病率亦明顯高于正常人,OSAHS與糖尿病的發生獨立相關[4]。既往研究發現T2DM、OSAHS與心血管疾病(CVD)密切相關。同型半胱氨酸(Hcy)、肝酶均為常見的代謝指標,兩者均與CVD相關。研究表明Hcy誘導血管內皮損傷、內側增生、外膜激活[5],最終導致CVD;一項全國性的研究發現肝酶[尤其是γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)]與CVD長期風險和死亡率獨立相關[6]。本文通過比較單純T2DM和T2DM合并OSAHS患者的上述指標及可能機制,間接推理OSAHS對T2DM患者代謝及CVD的影響,或許與Hcy、肝酶升高相關,進而引起對兩病同診斷、同治療重要性的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年3月,在秦皇島市第一醫院內分泌科住院的T2DM患者216例,其中男112例,女104例;年齡18～77歲,平均年齡(51.9±11.7)歲;本研究經秦皇島市第一醫院倫理委員會批準,受試對象均簽署知情同意。

1.2 診斷與排除標準 (1)T2DM診斷標準[7]:有典型糖尿病癥狀,包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降,隨機血糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L,或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。無糖尿病典型癥狀者,需改日復查確認。(2)OSAHS診斷標準[8]:有典型的夜間睡眠時打鼾及呼吸不規律、白天過度嗜睡,經多導睡眠監測夜間>7 h的睡眠過程中發生呼吸暫停及低通氣次數>30,或AHI≥5。(3)分組標準: AHI<5為單純T2DM(A組)、5≤AHI≤30為T2DM合并輕、中度OSAHS(B1組);AHI>30為T2DM合并重度OSAHS(B2組)。(4)排除標準:①患有急性糖代謝紊亂、急性感染者;②合并神經、精神類疾病者;③住院期間發生呼吸道感染者;④合并重要臟器嚴重疾病者;⑤合并甲狀腺功能減退癥及其他內分泌疾病者;⑥妊娠期或哺乳期女性;⑦近期內用過糖皮質激素或影響內分泌的藥物;⑧研究者認為受試者存在不適合參加本試驗的重要疾病;⑨近期未服用葉酸、維生素B12、維生素B6、他汀類等藥物;存在明顯上呼吸道梗阻者。

1.3 方法 入院當天收集患者的年齡、性別、糖尿病病程、吸煙及飲酒史、血壓、身高、體重,并計算體重指數(BMI=kg/m2)。受試者禁食水8 h后次日清晨空腹抽取靜脈血,檢測Hcy、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、GGT,HbA1c、FPG、空腹胰島素(FINS),并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.4 睡眠呼吸檢測儀監測 均配戴飛利浦公司Alice Night One睡眠呼吸記錄儀,夜間監測時間≥7 h,記錄AHI。受檢者監測當日禁用煙、酒、催眠藥、鎮靜劑、咖啡等,監測數據經專用電腦自動分析和專業人士判讀。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組間一般資料顯示,性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c水平兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05),BMI、SBP、DBP水平及HOMA-IR 3組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組受試者一般資料比較

2.2 相關指標與AHI行Spearman相關性分析 相關性分析顯示,Hcy、GGT、AST、ALT與AHI呈正相關,而HbA1c與AHI無相關。見表2。

表2 相關指標與AHI行Spearman相關性分析

2.3 多元線性回歸分析 以Hcy、GGT、ALT、AST為因變量行多元線性回歸分析,在排除性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、HOMA-IR、TG干擾后BMI未進入方程AHI為Hcy、GGT獨立危險因素。見表3,圖1、2。,

圖1 AHI與Hcy線性關系

圖2 AHI與GGT線性關系

表3 多元線性回歸分析

3 討論

Hcy是一種含硫非必需氨基酸,是蛋氨酸的代謝產物,其代謝途徑受葉酸調控,而葉酸、維生素12缺乏會抑制Hcy向甲硫氨酸轉換,導致Hcy升高。T2DM患者高Hcy與葉酸和維生素B12水平降低有關,且與早期CVD關系密切。既往研究確定了100多種與Hcy升高相關的疾病或臨床現象,其中心血管及中樞神經系統相關疾病最為常見[9];Xu等[10]的動物試驗研究發現脂肪酸結合蛋白4通過相關途徑,激活JAK2/STAT2通路加速小鼠Hcy誘導的巨噬細胞炎癥,進而誘導動脈粥樣硬化。本研究結果顯示合并OSAHS的T2DM患者Hcy高于單純T2DM患者,且隨OSAHS程度加重Hcy水平逐漸增高,表明OSAHS會導致T2DM患者的Hcy水平進一步升高;以Hcy為因變量行多元線性回歸,結果顯示AHI進入方程,提示AHI是T2DM合并OSAHS患者Hcy升高的獨立危險因素。大量研究表明糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素,且常常合并高血壓、高血脂等危險因素,可使發生心血管疾病的風險增加2～4倍[7]。OSAHS可能通過炎癥反應導致Hcy水平升高[11],其引起機體氧化應激同時增強T2DM的慢性炎性反應,加速心血管疾病的發生。

Hcy為心腦血管疾病的獨立危險因素。葉酸是一種具有抗氧化特性的自由基清除劑。已證明葉酸可以有效降低Hcy水平,葉酸治療效果與患者依從性直接相關,每日堅持服用葉酸治療效果最佳[12-14]。一項動物實驗研究發現每日注射Hcy組小鼠小腦中發生了脂質過氧化和蛋白質氧化的增加,加速腦細胞凋亡;葉酸治療后顯著降低了小鼠小腦的脂質過氧化作用、蛋白質氧化作用,并且增加了高Hcy小鼠的還原型谷胱甘肽水平和還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比,降低Hcy水平[15]。有研究表明靜脈輸注銀杏葉提取物-金納多可以降低重度OSAHS患者Hcy及血脂水平[16]。但該研究樣本量小,仍需進一步明確治療效果。因此對于合并OSAHS的T2DM患者應該積極補充葉酸,延緩或降低心腦血管疾病的發生率。

ALT、AST、GGT為肝臟損傷的標志物,脂肪酸浸潤和炎性刺激可導致肝酶升高[17]。既往研究發現ALT、AST與胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征相關;一項就肝酶與T2DM關系的研究中發現,T2DM較正常對照組的ALT、AST水平升高,作者把這種現象歸因于T2DM患者存在胰島素抵抗的同時也存在肝葡萄糖的代謝紊亂[18]。Li等[19]研究發現OSAHS患者較非OSAHS患者肝酶水平高14%,其中GGT、ALT與AHI呈正相關,而AST與AHI無明顯統計學關系,本研究在T2DM人群中也未發現AST與AHI相關,作者把OSAHS患者肝酶水平的變化歸結于肝臟缺氧引發的代謝變化及肝臟氧化應激導致。

GGT是一種細胞表面糖蛋白,由單個N-末端跨膜區錨定在細胞膜上,主要水解細胞外還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的γ-谷氨酰鍵,將其裂解為谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸,對維持體內半胱氨酸水平至關重要。本研究發現,肝酶與AHI呈正相關,多元線性回歸分析顯示AHI為GGT獨立危險因素。研究發現GGT與糖尿病的發生、氧化應激獨立相關[20];GGT酶存在于炎性細胞(中性粒細胞、單核細胞)的亞細胞內,炎性細胞在活化后釋放GGT,GGT升高可能是炎癥反應導致[21],目前已明確T2DM為慢性炎性反應,而OSAHS導致的氧化應激會加重T2DM的炎性反應使GGT進一步升高。既往研究發現肝酶(尤其是GGT)與CVD長期風險和死亡率相關。GGT可能是氧化應激標志物[22],而氧化應激反應與CVD密切相關[23],其通過多種機制使血管內皮功能障礙,導致CVD的發生[23-25]。

GGT、ALT可能是T2DM合并OSAHS患者肝功損傷的早期敏感指標;而AST是反映肝臟損害較重的指標,在本研究中患者肝酶處于正常范圍或輕度升高,故未發現AST與AHI相關關系。

綜上所述,T2DM合并OSAHS患者Hcy、肝酶(尤其是反映肝早期損傷指標GGT)水平升高,且與缺氧程度呈正相關,進而推測Hcy、GGT可能參與OSAHS加劇T2DM患者心腦血管疾病及肝損傷的發生風險;T2DM患者應重視OSAHS篩查和治療并適時補充葉酸。