DNA斷了，怎么辦

袁越

基因是生命的藍圖，其重要性不言而喻?；蛐畔Υ嬖贒NA 分子當中，這種分子非常長，復制起來很麻煩，經常會出錯。好在細胞核內有一套高效的糾錯機制，能夠修復絕大部分復制錯誤。但這套糾錯機制太過復雜，難免會有少量漏網之魚，這就是基因突變的主要來源。

基因突變的另一個來源是自然環境中的放射線，細胞新陳代謝過程中產生的自由基，以及某些有毒化學分子，它們會打斷DNA 鏈條，形成一個個斷點。據統計，一個成年人的體細胞每天都會發生10～50 次DNA 斷點事件。

這樣算下來，成年人的身體內平均每分鐘就會產生大約100 萬個DNA 斷點。要不是因為人體細胞具備超強的斷點修復能力，人類恐怕連一分鐘都活不下去。

同理，人體的這套DNA 斷點修復機制也相當復雜，同樣難免出錯，其結果就是基因突變。如果某個基因突變改變了蛋白質的性質，就會影響到細胞的正常生理功能，最終的結果就是死亡。事實上，這就是放療和化療的基本原理。

眾所周知，癌細胞本質上就是失控的體細胞，它們在很多方面都和我們體內的其他正常細胞一樣。兩者最大的不同就是癌細胞分裂速度快，其DNA 幾乎每時每刻都在進行復制，遠比正常的體細胞要頻繁得多。放療和化療雖然技術路線不同，但目的是一樣的，都是通過增加DNA 斷點來干擾DNA 的復制過程，從而選擇性地殺死癌細胞。

這套邏輯看上去很有道理，但實際效果卻并不盡如人意，因為癌細胞掌握了一種“秘密武器”，總是能從醫生們布下的天羅地網中僥幸逃生。比如肝細胞癌，這是一種很常見的原發性肝癌，其預后非常差，似乎癌細胞學會了如何高效地修補DNA 斷點，無論是化療還是放療，都拿它沒辦法。

科學家們從這些肝癌病人體內分離出了癌細胞，從中發現了一種名為尼克的RNA 分子。這種分子并不參與蛋白質的合成，也沒有任何其他已知的功能，但越是能抗化療和放療的癌細胞，尼克的含量就越高，似乎這種RNA分子就是癌細胞的“秘密武器”?？上б驗榧夹g水平的限制，科學家們一直沒能找出尼克的抗藥機理，不知道它究竟是如何起作用的。

為了解開這個謎團，來自西班牙國家癌癥中心等3 家機構的研究人員通力合作，利用最新的納米技術，終于發現了其中的秘密，相關論文發表在2023 年1 月31 日出版的《細胞報道》雜志上。

研究人員先是制造出了一個納米級的磁力珠子，將其連接在雙鏈DNA 斷點的一端，然后又設計了一個帶有磁力的納米鑷子，拽住雙鏈DNA 的另一端往外拉，通過測量磁力的變化，就可以知道兩個DNA 斷點之間到底是相連的還是斷開的，以及連接的強度到底有多大。

研究人員利用這套精密的技術測量了DNA 斷點在有尼克存在和沒有尼克存在這兩種情況下的連接強度，發現尼克分子似乎具有某種黏合力，能夠將兩個DNA 斷點連接在一起，并能保持這種黏合狀態達幾分鐘之久，就像用訂書釘把兩個斷點釘住了一樣。DNA 斷點修復需要一組酶的共同參與，整個過程需要一定的時間才能完成。尼克分子的存在為DNA 修復酶爭取到了寶貴的時間，這就是這種RNA 分子能夠成為癌細胞的“秘密武器”的原因。

接下來，研究人員用藥物將體外培養的肝癌細胞中的尼克分子盡數除去，果然這些癌細胞對放療更加敏感了。

科學家們希望能盡快開展人體實驗，看看這個方法能否對肝癌的治療提供一些幫助。

值得一提的是，尼克分子和細胞中的其他RNA 分子一樣，都是轉錄自DNA 模板。

但尼克分子的模板不是基因，而是此前一直被認為毫無用處的“垃圾DNA”。人類基因組中的這部分“垃圾DNA”占DNA 總數的98% 以上，科學家們一直不明白為什么多年的進化沒有把這些“垃圾”清除掉。通過這個實驗，大家發現原來“垃圾DNA”還可以幫助細胞修復DNA 斷點。這本是正常細胞的正常功能，卻被某些癌細胞利用，成了它們的“秘密武器”。

接下來的問題是，如果DNA 斷點被精確地修復了，是否意味著細胞就沒事了呢？答案很可能是否定的。美國哈佛大學附屬醫學院的大衛·辛克萊爾教授通過一項設計精巧的實驗發現，雙鏈DNA 斷點的修復過程很可能是衰老的原因。

辛克萊爾教授和同事們通過轉基因的方式培育出了一種攜帶ICE（可誘導表觀遺傳組改變）系統的小鼠，系統中包括一個DNA 剪切酶和一個小分子開關。這個開關是由一種名為泰莫西芬的小分子化合物負責啟動的。只要在小鼠的飲食中加入泰莫西芬，ICE 系統就會被啟動，DNA 剪切酶就會被釋放出來。這種酶會在小鼠的基因組內選擇性地切出20 個斷點，導致小鼠體細胞內的DNA斷點產生速度是正常情況下的3 倍左右。

值得一提的是，這種DNA 剪切酶具備高度的位置選擇性，切出的這20 個位點全都位于編碼蛋白質的基因之外，不會直接影響到小鼠本身的生理功能。換句話說，如果ICE 系統帶來了某種改變，那一定是DNA 斷點修復過程導致的，和斷點本身無關。

研究者們將這種ICE 小鼠分成兩組：一組作為對照，什么都不用做；另一組則在它們4～6 個月大的時候在飲食中添加泰莫西芬，啟動它們體內的ICE 系統，但只添加了3 周就停止，讓小鼠恢復原狀。停藥一個月之后兩者之間還看不出差別，但此后服藥那組小鼠的衰老速度明顯加快，無論是外貌、行為，還是各項生理指標，均出現了不同程度的老化情況。相關論文發表在2023 年1 月19日出版的《細胞》雜志上。

這篇論文從基因層面解釋了為什么環境中的輻射和有毒化學物質能夠加速我們的衰老，前者通常來自過多的日曬，后者則大多來自食物和飲水中的致癌物質。因此，為了大家的健康，請愛護我們的環境，避免過多地暴露在太陽之下。