pipeline栓塞裝置治療大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈瘤的療效：一項(xiàng)回顧性多中心研究

張 瑩 羅 斌 康慧斌 劉 健 張義森 楊新健 張鴻祺 李天曉 買(mǎi)買(mǎi)提力·艾沙 毛國(guó)華宋冬雷 王云彥 馮文峰 汪 陽(yáng) 史懷璋 萬(wàn)杰清 劉建民 管 生 趙元立 王 超

大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)前循環(huán)中常見(jiàn)的動(dòng)脈瘤，因?yàn)榻馄饰恢孟鄬?duì)比較表淺，以往最常用的治療方案為開(kāi)顱夾閉術(shù)，顯微鏡下直視操作、效果可靠、復(fù)發(fā)率低，對(duì)破裂的動(dòng)脈瘤，還可以同時(shí)清除周?chē)[；但存在創(chuàng)傷大、住院時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。近年來(lái)，血管內(nèi)介入技術(shù)快速發(fā)展為另一種重要的治療方式，具有創(chuàng)傷小和住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于一些大型、形狀復(fù)雜的MCA動(dòng)脈瘤，傳統(tǒng)的支架輔助彈簧圈栓塞難度大且治療效 果 不 甚 理 想[1，2]。pipeline 栓 塞 裝 置（pipeline embolization device，PED）的發(fā)展更新了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的介入治療理念，能夠改變血流方向，降低瘤腔內(nèi)血流速度，在無(wú)彈簧圈或疏松填塞彈簧圈的情況下使動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成并完全機(jī)化，從而完全治愈動(dòng)脈瘤。PED最先批準(zhǔn)用于治療成人顱內(nèi)前循環(huán)未破裂寬頸動(dòng)脈瘤，目前應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大，用于治療各種類(lèi)型的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。本文基于血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中國(guó)上市后多中心注冊(cè)表研究（post market multi- center retrospective research on embolization of intracranial aneurysms with pipeline embolization device in China, PLUS）的病例資料，分析PED治療MCA動(dòng)脈瘤的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象PLUS 研究（倫理批號(hào)NCT03831672）納入2014 年11 月至2019 年10 月在我國(guó)14 個(gè)臨床中心（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院、上海冬雷腦科醫(yī)院、北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）使用PED治療的所有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，包括MCA動(dòng)脈瘤33例（39 個(gè)動(dòng)脈瘤），其中男16 例，女17 例；年齡16～82歲，平均（53±13）歲。入院原因?yàn)椋号既话l(fā)現(xiàn)15 例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例，其他癥狀17例。MCA 同時(shí)存在2個(gè)動(dòng)脈瘤6例，單發(fā)動(dòng)脈瘤27例；M1段30個(gè)，分叉部8 個(gè)，M2 段1 個(gè)；囊性26 個(gè)，夾層或梭形13 個(gè)；載瘤動(dòng)脈直徑（2.8±0.6）mm，最大瘤徑（13.1±9.9）mm；≤7 mm 小型動(dòng)脈瘤10 個(gè)，7～15 mm 中型動(dòng)脈瘤18 個(gè)，15～25 mm 大型動(dòng)脈瘤8 個(gè)，>25 mm 巨大型動(dòng)脈瘤3個(gè)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：PLUS數(shù)據(jù)庫(kù)中所有的MCA 動(dòng)脈瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受載瘤動(dòng)脈閉塞術(shù)治療；采用非PED 治療；缺乏首次治療時(shí)3D-DSA 圖像，難以進(jìn)行定量分析。

1.3 治療方法

1.3.1血管內(nèi)治療 在全身麻醉下，使用8F血管鞘和附屬裝置經(jīng)右側(cè)股總動(dòng)脈穿刺置管，然后全身肝素化（靜脈注射肝素，劑量為70 U/kg，之后每小時(shí)追加1 000 U）。使用泥鰍導(dǎo)絲和單彎導(dǎo)管進(jìn)行全腦血管造影和三維重建，確定動(dòng)脈瘤具體形態(tài)和位置。然后，通過(guò)微導(dǎo)絲將Markman 導(dǎo)管置入到動(dòng)脈瘤載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端，再將PED 放置在動(dòng)脈瘤瘤頸處。DSA 觀察PED 的位置，如果PED 完全覆蓋動(dòng)脈瘤，則認(rèn)為手術(shù)成功。

一代或二代PED的使用由每個(gè)中心的醫(yī)生自行決定，并取決于各中心的耗材采購(gòu)情況。在以下情況下考慮PED 加彈簧圈栓塞：有PED 釋放后縮短和移位的風(fēng)險(xiǎn)；血管造影見(jiàn)動(dòng)脈瘤瘤頸處血流速度較快，僅采用PED 置入預(yù)計(jì)術(shù)后復(fù)發(fā)及出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。

1.3.2 抗血小板藥物的應(yīng)用 術(shù)前3～5 d 開(kāi)始口服雙抗藥物（阿司匹林，100 mg/d；氯吡格雷，75 mg/d），直至術(shù)后6個(gè)月；然后改為口服阿司匹林（100 mg/d）至滿(mǎn)1 年或以上。部分病人行血小板功能檢查，但未進(jìn)行藥物調(diào)整。

1.4 隨訪

1.4.1 影像學(xué)隨訪 術(shù)后即刻行DSA明確栓塞程度及載瘤動(dòng)脈通暢情況，用OKM分級(jí)評(píng)價(jià)動(dòng)脈瘤栓塞效果：A級(jí)，瘤體完全顯影（>95%）；B級(jí)，流體部分顯影（5%～95%）；C 級(jí)，瘤頸殘余（5%）；D 級(jí)，完全栓塞（0%）。輔助彈簧圈栓塞的致密栓塞定義為PED+彈簧圈完全栓塞（瘤內(nèi)無(wú)造影劑顯影），疏松栓塞定義為PED+彈簧圈不完全栓塞（瘤內(nèi)少量造影劑顯影）。術(shù)后首次復(fù)查腦血管造影在術(shù)后3～6 個(gè)月內(nèi)完成，首次復(fù)查造影顯示動(dòng)脈瘤未閉塞的病人，半年或1年后二次復(fù)查腦血管造影。

1.4.2 臨床隨訪 圍手術(shù)期以及術(shù)后3、6、12、24個(gè)月進(jìn)行隨訪，方式包括門(mén)診隨訪、住院隨訪、電話隨訪，術(shù)后6 個(gè)月采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后情況，其中0～2 分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良，6分為死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析；計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Fish精確概率法檢驗(yàn)；P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及隨訪結(jié)果33 例共使用37 個(gè)PED（8個(gè)一代PED Classic，29 個(gè)二代PED Flex）治療39 個(gè)動(dòng)脈瘤；6 例多發(fā)動(dòng)脈瘤，其中4 例串聯(lián)病變，2 例雙側(cè)病變。29 例采用單支架，4 例采用雙支架（其中2例因動(dòng)脈瘤過(guò)大，另2例為雙側(cè)病變）。術(shù)中支架一次釋放到位36 個(gè)，另1 個(gè)首次釋放不到位后經(jīng)調(diào)整達(dá)到基本釋放到位（因?yàn)閯?dòng)脈瘤直徑37 mm，支架未能穩(wěn)定跨越瘤頸釋放并從遠(yuǎn)心端滑落至動(dòng)脈瘤腔，遂將支架收回，再次嘗試用Synchro 微導(dǎo)絲攜XT 微導(dǎo)管超選入載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)心端，將Echolon-10 微導(dǎo)管進(jìn)入動(dòng)脈瘤腔內(nèi)釋放數(shù)個(gè)彈簧圈成籃后，再次置入支架，給以微導(dǎo)絲按摩支架增加貼壁性，最后支架基本釋放到位）。單獨(dú)PED 治療23 個(gè)動(dòng)脈瘤，PED 結(jié)合彈簧圈疏松栓塞治療14個(gè)動(dòng)脈瘤，PED 結(jié)合彈簧圈致密栓塞治療2個(gè)動(dòng)脈瘤。

圍手術(shù)期發(fā)生并發(fā)癥4 例（12.1%）：①1 例術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)端腦實(shí)質(zhì)出血，出現(xiàn)意識(shí)模糊、肌力下降等，急診行血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，但病情仍繼續(xù)惡化，逐漸出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭，最終死亡；②缺血癥狀2 例，其中1 例麻醉蘇醒后出現(xiàn)意識(shí)淡漠、右側(cè)肢體無(wú)力、面癱等，立即行DSA檢查顯示載瘤動(dòng)脈狹窄閉塞，給予溶栓治療，載瘤動(dòng)脈再度顯影，繼續(xù)抗凝、抗血小板治療1周后癥狀緩解，出院時(shí)mRS評(píng)分2分，隨訪mRS 評(píng)分1 分；另1 例術(shù)后當(dāng)晚出現(xiàn)右上肢肌力減退，MRI 顯示基底節(jié)區(qū)梗塞灶，給予抗凝、康復(fù)治療1周后癥狀緩解，出院時(shí)mRS評(píng)分1分；③眼動(dòng)脈壓迫癥狀（斜視）加重1 例，隨訪mRS 評(píng)分2 分。術(shù)后存在分支覆蓋11例（33.3%），分支動(dòng)脈狹窄2例（6.2%），但隨訪mRS評(píng)分<2分。

33例中，圍手術(shù)期死亡1例；出院后影像隨訪缺失（僅電話隨訪臨床結(jié)局）3例（3個(gè)MCA動(dòng)脈瘤），最終隨訪時(shí)間4～22 個(gè)月，平均（10.6±6.3）個(gè)月。動(dòng)脈瘤完全閉塞或近全閉塞30個(gè)（83.3%）。隨訪期出現(xiàn)并發(fā)癥4例（12.1%）：2例出血并發(fā)癥，對(duì)應(yīng)治療后，1例恢復(fù)良好、未遺留嚴(yán)重并發(fā)癥，另1 例術(shù)后1 個(gè)月發(fā)生動(dòng)脈瘤延遲破裂，伴腦積水，經(jīng)治療后遺留記憶力下降、四肢活動(dòng)差，mRS 評(píng)分4 分；2 例缺血并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥治療后，1 例恢復(fù)良好、未遺留嚴(yán)重并發(fā)癥，另1例因術(shù)后支架內(nèi)狹窄致基底節(jié)區(qū)腦梗塞，遺留右側(cè)肢體無(wú)力，mRS評(píng)分3分。

總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為24.2%（8/33），最終死亡或臨床神經(jīng)功能狀態(tài)恢復(fù)不佳（mRS 評(píng)分>2分）3例（9.1%），臨床神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)良好（mRS評(píng)分≤2分）30例（90.9%）。

2.2 分組對(duì)比分析PED輔助彈簧圈栓塞組最終隨訪動(dòng)脈瘤閉塞率（100%，15/15）明顯高于單純PED治療組（71.4%，15/21；P=0.031）。術(shù)前規(guī)律服用雙抗藥物3 d以上病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（3.4%，1/29）明顯低于未規(guī)律服用雙抗藥物的病人（50.0%，2/4；P=0.033）。

2.3 典型病例63歲男性，因頭痛3年余、發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤1個(gè)月入院。既往體健，入院體格檢查未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外科陽(yáng)性體征。DSA顯示左側(cè)MCA M1分叉部囊性動(dòng)脈瘤（圖1A），大小9.2 mm×6 mm，瘤頸寬4.5 mm，載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端直徑為2.3 mm，近端直徑為2.8 mm。行密網(wǎng)支架置入輔助彈簧圈栓塞治療（圖1B、1C）。術(shù)中微導(dǎo)絲攜帶Maskman 微導(dǎo)管超選進(jìn)入右側(cè)MCA下干M2段，PED支架（2.75*20 mm）成功置入載瘤動(dòng)脈段，造影明確支架位置良好，載瘤動(dòng)脈通暢。應(yīng)用Jailing 技術(shù)在瘤腔放置6 個(gè)彈簧圈（圖1D），進(jìn)行疏松栓塞（栓塞密度6.32%），瘤腔內(nèi)造影劑滯留，動(dòng)脈瘤少量顯影（圖1E）。術(shù)后1周頭痛基本緩解。術(shù)后6 個(gè)月mRS 評(píng)分0 分，復(fù)查DSA 顯示動(dòng)脈瘤完全閉塞，大腦中動(dòng)脈上下干血流通暢，未見(jiàn)狹窄（圖1F）。

圖1 pipeline栓塞裝置輔助彈簧圈栓塞治療大腦中動(dòng)脈分叉部動(dòng)脈瘤影像

3 討論

MCA 動(dòng)脈瘤通常采取開(kāi)顱夾閉術(shù)和彈簧圈栓塞方式治療，但是對(duì)于瘤體較大的動(dòng)脈瘤而言，開(kāi)顱夾閉存在瘤頸塑形和分支保護(hù)困難的問(wèn)題，彈簧圈栓塞往往又很難徹底致密栓塞，常常導(dǎo)致復(fù)發(fā)或再次破裂。血流導(dǎo)向裝置在處理這一類(lèi)動(dòng)脈瘤中展示出一定優(yōu)勢(shì)，動(dòng)脈瘤閉塞率較高而復(fù)發(fā)率低。基于PLUS 研究，本文對(duì)采用PED 治療的MCA 動(dòng)脈瘤進(jìn)行總結(jié)分析，33例（39個(gè)）最終隨訪的動(dòng)脈瘤完全或近全閉塞率達(dá)到了83.3%。這一結(jié)果相比文獻(xiàn)報(bào)道的傳統(tǒng)介入治療的動(dòng)脈瘤閉塞率（89%～92%）略低[3]，考慮到本文納入的動(dòng)脈瘤直徑偏大[（13.1±9.9）mm，大型和巨大型動(dòng)脈瘤約占1/3]和最終隨訪時(shí)間略短[（平均（10.6±6.3）個(gè)月]，因此，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)可能也會(huì)得到更高的閉塞率。與其他報(bào)道的PED 治療包括所有腦血管部位的整體結(jié)果一致[4，5]，增加了PED 的適應(yīng)證。接受PED 聯(lián)合彈簧圈栓塞治療的12 例中，除1 例失訪外，其余11 例最終隨訪顯示全部動(dòng)脈瘤已達(dá)到完全或近全閉塞，而PED 單獨(dú)治療的最終隨訪閉塞率略低（71.4%），提示結(jié)合彈簧圈栓塞（疏松栓塞或致密栓塞）可以有效促進(jìn)動(dòng)脈瘤閉塞。該現(xiàn)象從血流動(dòng)力學(xué)上可以解釋為PED結(jié)合彈簧圈能夠有效的快速降低瘤頸處的平均流速、流入率和剪切率，從而顯著地提高動(dòng)脈瘤的閉塞率[6]。臨床上，對(duì)于直徑大、形態(tài)復(fù)雜、瘤頸處血流速度較快的MCA動(dòng)脈瘤，可考慮應(yīng)用PED結(jié)合彈簧圈栓塞治療，以獲得更高的閉塞率。

本文術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為24.2%，經(jīng)治療以后遺留并發(fā)癥或死亡占9.1%，大多數(shù)病人遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)良好，與系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到的支架輔助彈簧圈栓塞治療后神經(jīng)功能良好率（95.1%）基本相似[3]。本文結(jié)果和大樣本PED 治療MCA 動(dòng)脈瘤的報(bào)道和薈萃分析結(jié)果一致[7，8]。本文未發(fā)現(xiàn)密網(wǎng)支架置入MCA后存在穿支血管覆蓋/狹窄，但術(shù)前雙抗未做到用滿(mǎn)3 d 的病人隨訪期并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高（P<0.001），證明術(shù)前連續(xù)服用3～5 d雙抗可在短期內(nèi)有效抑制血小板聚集，以預(yù)防支架置入術(shù)后血栓形成[9]。本文3 例術(shù)后發(fā)生出血并發(fā)癥，可能原因有：缺血和抗血小板不足引起的梗塞后出血轉(zhuǎn)換，抗血小板治療過(guò)度，或瘤腔內(nèi)壓力過(guò)高等[10，11]。雖然PED術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率低，但其預(yù)后極差，需注意積極預(yù)防：術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估病情，根據(jù)血小板功能檢測(cè)及時(shí)準(zhǔn)確調(diào)整抗血小板藥物用量；術(shù)中輕柔操作，減少操作引起的微血栓；對(duì)巨大、復(fù)雜型動(dòng)脈瘤，術(shù)中適當(dāng)加入彈簧圈疏松栓塞，以降低瘤內(nèi)壓力，從而減少術(shù)后延遲破裂。

本文發(fā)現(xiàn)PED 治療MCA 動(dòng)脈瘤術(shù)后并發(fā)癥以缺血和出血為主，提示術(shù)前、術(shù)后應(yīng)規(guī)范抗血小板聚集藥物治療，有條件的應(yīng)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，以協(xié)助指導(dǎo)調(diào)整用藥方案。

本文局限性：本文為多中心回顧性研究，樣本量有限，以尺寸較大、復(fù)雜MCA動(dòng)脈瘤占多數(shù)，后續(xù)研究應(yīng)加大樣本量并據(jù)瘤體大小進(jìn)行分層分析，可能會(huì)得出更多有意義的結(jié)論；較多中心未普及血小板功能檢測(cè)，已有的檢查方法（TEG和LTA法）不統(tǒng)一，少部分氯吡格雷抵抗未得到及時(shí)識(shí)別和調(diào)藥；隨訪時(shí)間略短，最長(zhǎng)為24個(gè)月。

總之，MCA 動(dòng)脈瘤可以采用PED 治療，療效較滿(mǎn)意。對(duì)于直徑大、形態(tài)不規(guī)則的MCA 動(dòng)脈瘤，可使用PED 結(jié)合彈簧圈栓塞治療以獲得更高的閉塞率。術(shù)前、術(shù)后應(yīng)規(guī)范應(yīng)用雙抗藥物以減少缺血、出血并發(fā)癥。