四位一體療法干預(yù)特發(fā)性矮小癥兒童生長的基礎(chǔ)研究

曹連富，楊 帆，石 眾，李昕萌，張 媛，趙 鵬，孫瑩瑩

（長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

特發(fā)性矮小癥（ISS）是一種病因未明的導(dǎo)致身材矮小的疾病總稱[1-2]。ISS 診斷標(biāo)準(zhǔn)為身高低于同種族、同性別、同年齡健康兒童正常參考值的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或第3 百分位，骨齡（BA）與生活年齡（CA）相符或延遲，且無內(nèi)分泌性疾病、骨骼疾病、慢性系統(tǒng)性疾病、營養(yǎng)性疾病、心理異常或染色體異常等，ISS 患兒一般出生體質(zhì)量和身長均在正常范圍內(nèi)，但生長速度緩慢或正常，且生長激素激發(fā)峰值≥10 μg·L-1[3]。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，目前研究認(rèn)為ISS 的發(fā)生與矮小同源盒（SHOX）基因、生長激素受體（GHR）基因、ACAN 基因[4-6]等熱點(diǎn)基因相關(guān)。

目前尚無生化指標(biāo)可以決定是否啟動(dòng)ISS治療，且尚無統(tǒng)一確切、達(dá)成共識的治療方案，ISS 的治療目的是通過改善FAH、減輕患兒心理壓力以提高生活質(zhì)量。當(dāng)前，治療ISS 的主要藥物為rhGH，大部分研究證實(shí)可提高HV 及增加FAH。促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）、芳香化酶抑制劑（AI）、IGF-1、蛋白同化激素[7]、中醫(yī)中藥及心理行為指導(dǎo)可增加ISS 患兒成年終身高。國內(nèi)外專家對干預(yù)ISS兒童身高增長做了多項(xiàng)研究，包括西醫(yī)藥物治療、中藥治療、針灸治療、推拿治療、針灸療法、耳穴療法、營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)療法和心理干預(yù)等。西醫(yī)rhGH藥物治療與中醫(yī)辨證綜合干預(yù)療法治療ISS 兒童有明顯促生長作用[8-10]。本研究在國醫(yī)大師王烈教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)研究的開胃法基礎(chǔ)之上結(jié)合中藥、推拿、耳穴的辨證治療，配合心理干預(yù)療法，形成四位一體療法。經(jīng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用四位一體療法治療ISS的臨床效果明顯，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月－2022年2月在長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒童診療中心診治的特發(fā)性矮小癥患兒，確定納排標(biāo)準(zhǔn)后，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ISS 患者60 例，隨機(jī)分為對照組、四位一體組、rhGH 組，各20 例。對照組，男11 例，女9 例，年齡3.7～11.5 歲，平均（6.82±2.26）歲。四位一體組，男10 例，女10 例，年齡3.9～10.0 歲，平均（7.15±1.83）歲；rhGH 組，男9 例，女11 例，年齡3.0～10.9 歲，平均（6.70±2.39）歲。3 組性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；純杭议L均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批（CCZYFYLL2021 準(zhǔn)字-052）。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組予生活方式干預(yù)，包括合理飲食（飲食結(jié)構(gòu)參見“兒童食物金字塔”，合理搭配每餐飲食），縱向運(yùn)動(dòng)（如引體向上、籃球、跑步、跳高與跳繩等，每天不少于l h），高質(zhì)量睡眠（晚上10 點(diǎn)前睡覺，保證充足睡眠）。

1.2.2 四位一體組 在對照組與國醫(yī)大師王烈教授研究的開胃法基礎(chǔ)上予四位一體治療，即結(jié)合中藥、推拿、耳穴的辨證治療配合心理干預(yù)療法，療程為6 個(gè)月。1）運(yùn)脾消積自擬中藥方：蒼術(shù)5 g，白術(shù)10 g，佛手5 g，山楂10 g，炒麥芽10 g，雞內(nèi)金5 g，石菖蒲5 g，枳殼10 g，牡蠣10 g，陳皮10 g，石斛5 g；每日1 劑，水煎2 次，共200～300 mL，分2～3 次溫服。上藥連服1 個(gè)月后，改為每月7 劑，持續(xù)6 個(gè)月。2）推拿：①補(bǔ)腎經(jīng)，手持小兒小指以固定，另一只手以拇指螺紋面旋推小兒小指末節(jié)螺紋面，自指根至指尖直推。共200 次。②補(bǔ)脾土，一手固定患兒拇指，另一只手以拇指螺紋面旋推患兒手指螺旋面，自指尖至指根直推，共200 次。③運(yùn)內(nèi)八卦，患兒左手掌心向上，握住4 指，拇指分別沿著順時(shí)針和逆時(shí)針方向各操作200 次。④足三里按揉：以拇指段或螺紋面著力揉按足三里（外膝眼下三寸）共50 次。每日治療1 次，治療6 個(gè)月。3）耳穴：主穴腎、內(nèi)分泌、皮質(zhì)下，配穴腎上腺、甲狀腺、心、脾等，以膠布貼王不留行籽施輕柔按壓手法，每穴每次2 min，每日3 次，兩耳交替。4）心理：按年齡階段分組進(jìn)行團(tuán)體心理輔導(dǎo)。①學(xué)齡前組3～5 周歲；②低年級組6～7 周歲；③高年級組8～10 周歲。采用團(tuán)體心理沙盤游戲的方式進(jìn)行治療，每次60～80 min。頻率每2 周1 次，持續(xù)6 個(gè)月。

1.2.3 rhGH 組 在對照組基礎(chǔ)上，予rhGH 治療，于每晚臨睡前0.5 h 遵醫(yī)囑按0.15 IU·kg-1·d-1的劑量皮下注射重組人生長激素（rhGH）。注射部位可在臀部外上象限區(qū)、腹部臍周（2～3 cm 以外）、手臂三角肌下緣與大腿中段前外側(cè)，注射部位輪換選擇左右兩側(cè)，交替從左側(cè)更換到右側(cè)，每次的注射點(diǎn)應(yīng)與上次注射點(diǎn)至少間隔1 cm，建議1 個(gè)月內(nèi)不要在同一注射點(diǎn)注射2 次，每次注射前檢查注射部位有無硬結(jié)、紅腫等，若有應(yīng)及時(shí)更換注射部位，并求助醫(yī)護(hù)人員。rhGH 療程為6 個(gè)月。

1.3 指標(biāo)測量和檢測方法

入組患兒于治療前、治療月由同一測量人、同一時(shí)間段、同一身高測量儀測量身高，身高標(biāo)準(zhǔn)采用2005年中國兒童身高標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算患兒年生長速率（HV），檢測骨齡，采用RUS-CHN 法評估，ΔCA = 治療后CA-治療前CA，ΔBA = 治療后BA-治療前BA。采用IGF-1 測定試劑盒用磁微粒化學(xué)發(fā)光法測定IGF-1 值，采用IGFBP3 測定試劑盒應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定IGFBP3 值。羅氏全自動(dòng)免疫分析儀通過電化學(xué)發(fā)光法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）；羅氏全自動(dòng)免疫分析儀通過電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹血糖及肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 16.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，治療前后測量數(shù)值比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月HV 變化情況比較

見表1。

表1 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月HV 變化情況比較（± s ，n = 20） cm/年

表1 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月HV 變化情況比較（± s ，n = 20） cm/年

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間HV對照組治療前4.86±0.28治療3 個(gè)月5.06±0.57治療6 個(gè)月5.12±0.25四位一體組治療前4.85±0.28治療3 個(gè)月7.58±2.39#△治療6 個(gè)月7.83±2.18#△rhGH 組治療前4.86±0.29治療3 個(gè)月7.82±2.34#△治療6 個(gè)月8.08±1.77#△

2.2 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月IGF-1和IGFBP3 水平比較

見表2。

表2 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月IGF-1、IGFBP3比較（± s，n= 20）

表2 3 組治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月IGF-1、IGFBP3比較（± s，n= 20）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05；與治療3 個(gè)月比較，▲P ＜0.05

組別時(shí)間IGF-1IGFBP3對照組治療前 86.22±13.751.52±0.44治療3 個(gè)月 89.65±9.711.64±0.43治療6 個(gè)月 92.95±8.881.70±0.44四位一體組治療前 86.24±8.591.57±0.35治療3 個(gè)月 102.61±8.22#△2.25±0.30#△治療6 個(gè)月 117.03±8.88#△▲3.00±0.30#△▲rhGH 組治療前 85.11±13.561.53±0.47治療3 個(gè)月 104.01±14.37#△2.31±0.54#△治療6 個(gè)月 118.12±15.36#△▲ 3.11±0.55#△▲

2.3 3 組治療前與治療6 個(gè)月BA 比較

3 組在治療前、治療6 個(gè)月后，骨齡進(jìn)展定義為ΔBA/ΔCA=（治療后BA-治療前BA）/（治療后年齡CA-治療前CA），結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3，表4。

表3 3 組治療前與治療6 個(gè)月BA 比較（± s ，n = 20）年

表3 3 組治療前與治療6 個(gè)月BA 比較（± s ，n = 20）年

組別時(shí)間BA對照組治療前6.66±2.05治療6 個(gè)月7.15±2.03四位一體組治療前6.70±1.63治療6 個(gè)月7.19±1.64 rhGH 組治療前6.77±2.38治療6 個(gè)月7.30±2.32

表4 3 組治療6 個(gè)月ΔBA/ΔCA 比較（± s ，n= 20）

表4 3 組治療6 個(gè)月ΔBA/ΔCA 比較（± s ，n= 20）

組別ΔBA/ΔCA對照組0.98±0.15四位一體組0.96±0.15 rhGH 組1.04±0.34

2.4 3 組治療前、治療3 個(gè)月及治療6 個(gè)月血糖、TSH 比較

3 組在治療6 個(gè)月的治療中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。3 組空腹血糖、TSH、肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 3 組治療前、治療3 個(gè)月及治療6 個(gè)月血糖、TSH比較（± s，n= 20）

表5 3 組治療前、治療3 個(gè)月及治療6 個(gè)月血糖、TSH比較（± s，n= 20）

組別時(shí)間血糖TSH對照組治療前4.53±0.152.70±0.15治療3 個(gè)月4.57±0.162.71±0.16治療6 個(gè)月4.54±0.162.70±0.15四位一體組治療前4.58±0.192.71±0.15治療3 個(gè)月4.56±0.192.71±0.17治療6 個(gè)月4.59±0.202.72±0.19 rhGH 組治療前4.68±0.212.70±0.13治療3 個(gè)月4.79±0.192.72±0.17治療6 個(gè)月5.00±0.122.77±0.15

3 討論

洪建英[9]將ISS 患兒分為腎虛證患兒組、脾虛證患兒組與肝腎虧虛證患兒組，3 組ISS 患兒分別予參苓白術(shù)散、補(bǔ)腎地黃湯、加味六味地黃丸加減治療，對照組為口服賴氨酸顆粒，治療組與對照組比較，身高增長顯著（P＜0.05）。研究[11]表明耳針刺激能使ISS 患兒生長激素升高。馮冰等[12]分別用內(nèi)服中藥、穴位按摩及耳穴壓豆治療ISS 患兒，6 個(gè)月后，治療組患兒的年GV、HtSDS 均有明顯改善。孔令霞[13]的臨床研究表明按摩、捏脊等脾虛質(zhì)兒童進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)相對于對照組來說，按摩、捏脊能有效提高兒童的身高增長。朱亞飛[14]發(fā)現(xiàn)按摩可以促進(jìn)嬰幼兒的生長發(fā)育，提示按摩可能對矮小癥患兒的生長發(fā)育有促進(jìn)作用。以上研究表明中藥、按摩、耳穴均可促進(jìn)身高增長，并能取得滿意療效。但是ISS 患兒大多存在自卑、自閉心理，不愿與人溝通，甚至與社會(huì)隔離等心理問題。本研究考慮到治療患兒的依從性、簡便性、經(jīng)濟(jì)性、安全性等特點(diǎn)，結(jié)合前人的經(jīng)驗(yàn)，在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上提出中藥+ 推拿+耳穴+心理干預(yù)療法，即“四位一體”療法治療ISS 患兒。

本研究結(jié)果中顯示，3 組患兒治療前的HV、BA、IGF-1、IGFBP3 指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），四位一體與rhGH 組治療后HV與對照組比較差異明顯（均P＜0.05），四位一體組治療后的HV 與rhGH 組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），3 組患兒的BA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明四位一體療法與rhGH療法具有促進(jìn)ISS 患兒身高增長等效性，且在不影響骨齡的情況下可促進(jìn)患兒生長發(fā)育，起到改善身高的作用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，四位一體治療組與rhGH 治療組在治療后的血清IGF-1、IGFBP-3 水平均高于對照組（均P＜0.05），且四位一體治療組治療后的血清IGF-1、IGFBP-3 水平與rhGH 治療組無顯著性差異（P＞0.05），表明四位一體療法與rhGH 療法能夠提高患兒的IGF-1、IGFBP-3 水平，起到促進(jìn)兒童生長的作用。3 組在6 個(gè)月的治療中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。3 組空腹血糖、TSH、肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明安全性良好，但本研究入組例數(shù)、監(jiān)測時(shí)間有限，后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長監(jiān)測時(shí)間，以進(jìn)一步監(jiān)測不良事件發(fā)生。

綜上所述，四位一體療法可有效改善ISS 患兒的身高，且安全性良好，本研究為ISS 治療提供了理論支持。