維生素D保護支氣管肺發育不良的研究進展

張雪 梅梅 張海霞 聶晶 吳月

[摘要]?支氣管肺發育不良（broncho-pulmonary?dysplasia，BPD）是一種新生兒慢性肺部疾病，由產前和產后等因素共同導致，與早產兒密切相關。BPD可導致患兒肺部發育被破壞且修復異常，最終影響其生活質量、威脅生命安全。因此，改善患兒的肺部健康、減少BPD相關并發癥至關重要。本文綜述了維生素D對BPD肺保護作用的價值及其潛在的作用機制，包括參與肺部發育、促進肺表面活性物質的生成，以及抗炎和抗凋亡作用，為BPD臨床治療提供理論依據。

[關鍵詞]?支氣管肺發育不良；維生素D；早產兒；肺部發育；肺表面活性物質

[中圖分類號]?R722.6??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.027

支氣管肺發育不良（broncho-pulmonary?dysplasia，BPD）影響著很大一部分早產兒，這類患兒易發生呼吸道反復感染，易并發肺動脈高壓、認知學習障礙、生長發育遲緩等，嚴重者甚至導致死亡[1]。目前BPD缺乏全面準確的定義，且沒有完全有效的預防和治療方法[2]。維生素D作為一種類固醇激素，以維持鈣、磷穩態和骨密度聞名，多項研究證實其在宿主防御、免疫和炎癥等過程中發揮重要作用[3]，其在BPD中發揮的作用也得到越來越多的研究證實[4]。本文對維生素D在BPD中的保護作用及其潛在的作用機制進行綜述。

1??BPD的定義及發病機制

1.1??定義

BPD最早由Northway等[5]于1967年提出，描述為由氧和機械通氣引起的早產兒肺部損傷。近年來，BPD的研究和臨床應用獲得較大發展，但對其仍無全面、準確的定義。2001年，美國國家兒童健康和人類發育研究所（National?Institute?of?Child?Health?and?Human?Development，NICHD）在患兒吸入氧氣（>21%）超過28d的基礎上，依據以下標準將BPD按照嚴重程度分為“輕度、中度或重度”，這兩項標準包括：①胎齡（<32周、≥32周）；②出生28d后且不超過56d的患兒需要補充氧氣或糾正胎齡36周的氧氣依賴[6]。2018年，NICHD對其定義進行修訂，納入更新的無創通氣方法、基于等級的重新分類和肺部實質病變的影像學證據[7]。

1.2??發病機制

BPD的發病機制涉及遺傳因素、母體子宮內因素、患兒出生后的炎癥和感染、氧化應激以及新生兒加強監護病房的護理策略等，這些因素聯合作用改變肺部形態，導致肺部損傷、未成熟肺部炎癥及組織修復異常，從而引起免疫反應失調[2]。經典BPD病理形態主要以嚴重的上皮損傷、氣道平滑肌增生和肺部纖維化為主，但其近年來卻發生了變化，主要為肺泡結構簡化、微血管生長失調、基質重塑紊亂[8]。

2??維生素D

2.1??維生素D的來源與轉運

維生素D是一種脂溶性維生素，包括維生素D2和維生素D3。人體內維生素D主要是維生素D3（膽骨化醇或膽鈣化醇），主要來源于紫外線對皮膚7-脫氫膽骨化醇的光解效應，可運輸至肝臟、腎臟，先后羥化生成25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3而發揮作用[3]。母體維生素D水平和胎盤轉運對新生兒維生素D的水平起關鍵作用，維生素D在妊娠晚期通過胎盤到達胎兒[9]，且早產兒腸道吸收功能較差，早產兒普遍缺乏維生素D。

2.2??維生素D與BPD的關系

維生素D對早產兒BPD的保護作用已逐漸被認知[4]。一項包含133名早產兒（含68例BPD患兒）的臨床數據表明，BPD組患兒出生時的血清維生素D水平明顯低于非BPD組，且氧氣依賴時間與維生素D含量呈負相關[10]。Yu等[11]研究認為，維生素D缺乏是極低出生體質量和超低出生體質量早產兒BPD的獨立危險因素。Aristizabal等[12]研究表明，維生素D可通過改善肺部功能而緩解BPD，增加極早產兒BPD的存活率。一項臨床研究發現，BPD組患兒出生時血清25-（OH）D3的平均值顯著低于非BPD組；相比之下，BPD組患兒的呼吸頻率顯著增加，而潮氣量、達峰時間比顯著下降[1]。另一項研究顯示，早期補充維生素D可提高動脈血氧分壓水平，同時降低動脈血二氧化碳分壓水平，改善氣體交換能力，顯著減少機械通氣和吸氧時間[13]。動物實驗發現，母鼠缺乏維生素D使出生2周的大鼠呼吸系統阻力增加，順應性降低，肺部功能持續異常[14]。

2.3??維生素D保護BPD的作用機制

多項研究證明，維生素D的補充對BPD有潛在益處，但其確切作用機制仍不明確，可能涉及的分子機制包括參與肺部的發育和成熟、促進肺表面活性物質（pulmonary?surfactant，PS）合成、抗炎及抗凋亡作用。

2.3.1??維生素D受體與肺部??維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）是一種位于靶細胞細胞核內的調節介質，其作為轉錄因子參與細胞增殖、分化等過程的調控[3]。研究表明，VDR在胎兒肺部呈高表達[15]。有研究提示，高氧誘導的肺部損傷可能部分繼發于VDR表達下調導致的維生素D信號減少[14]。肺泡的發育由維生素D通過VDR影響維生素D反應元件來調控[16]。研究發現，維生素D/VDR信號通路可維持肺泡上皮屏障的完整性，發揮防御作用[17]。Kosik等[18]分析114名早產兒（含40例BPD患兒）的4種單核苷酸VDR（FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ）多態性與BPD的關系，發現ApaI的CC基因型嬰兒發生BPD的可能性明顯增加，提示在對早產兒并發癥遺傳評估時應包括VDR多態性。而不同的是，Koroglu等[19]研究發現，FokⅠ受體多態性與BPD易感性存在聯系，但是當胎齡和出生體質量收到控制時，未發現上述影響。因此需要更多的樣本數據來研究VDR多態性與BPD的易感性。

2.3.2??維生素D與肺部發育??越來越多的研究表明，維生素D是肺部成熟的旁分泌因子，參加胎肺的發育，可促進早產兒肺部通氣及肺換氣功能的成熟[10]。血管內皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）及其受體可調節血管生成，VEGF的高親和力受體在胎兒肺泡上皮細胞中表達[20]。VEGF信號通路在肺血管和肺泡發育異常中起關鍵作用，缺氧誘導因子（hypoxia-inducible?factor，HIF）上調VEGF活性，促進血管生成[2]。BPD實驗模型證實，維生素D激活促血管生成信號通路，如VEGF和HIF信號通路，在肺部近端及遠端氣道和血管系統的發育中發揮重要作用[14]。胎盤在正常的胎兒發育中至關重要。近期動物研究證實，維生素D缺乏大鼠的胎盤組織迷路層變厚，胎盤血管內徑縮小，導致胎盤發育和功能障礙[21]。然而目前尚無明確的妊娠期維生素D劑量補充標準，有動物實驗觀察到高劑量維生素D[40000IU/（kg·d）]會抑制胎盤增殖，引起胎鼠生長受限。因此，要通過更多的研究探究妊娠期補充維生素D對胎盤和胎兒發育的價值及毒性作用，為臨床決策提供依據[22]。

2.3.3??維生素D與肺表面活性物質??肺泡Ⅱ型上皮細胞可分泌PS，使肺表面張力下降，維持肺部順應性，抵御病原體[23]。PS主要包括磷脂和蛋白質，肺部表面活性物質蛋白（surfactant?protein，SP）包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D等，研究表明，維生素D可直接作用于肺泡Ⅱ型上皮細胞，誘導SP-B的合成[24]。除此之外，早期也有學者提出維生素D也可刺激PS中磷脂的分泌[25]。近期動物實驗表明，孕鼠缺乏維生素D會使胎鼠的肺泡Ⅱ型上皮細胞分化受到抑制，SP-A、SP-B、SP-C和SP-D表達降低，胎鼠肺部發育遭到破壞[15]。

2.3.4??維生素D的抗炎作用與BPD??炎癥是BPD發生發展的重要病理生理基礎。BPD中的白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、C反應蛋白（C?reactive?protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）-α等炎癥因子表達水平升高[26]。研究發現，早期給予補充維生素D可降低CRP、IL-6、TNF-α血清炎癥因子水平，預防新生兒BPD的發生[13]。Hu等[27]動物實驗亦表明，BPD組給予維生素D治療后，其肺部組織中IL-6、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和TNF-α的表達降低。在高氧誘導的新生大鼠BPD模型中，維生素D可拮抗Toll樣受體4（Toll-like?receptor?4，TLR4）的激活，減少細胞外沉積并抑制炎癥，保護肺部結構不被破壞[28]。已有研究表明，維生素D可提高維生素D反應因子在IFN-γ起始子區的甲基化比率，從而抑制IFN-γ的產生，導致INF-γ/IL-4比值降低，抑制炎癥，改善脂多糖誘導的BPD大鼠肺泡發育[29]。M1巨噬細胞本質上是促炎性免疫細胞，M2巨噬細胞具有抑制炎癥并促進傷口愈合和組織修復的功能；維生素D早期激活M2極化并在后期調節M1和M2巨噬細胞之間的平衡，在BPD中發揮雙向免疫調節功能[30]。此外，正常條件下中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil?extracellular?trap，NET）能夠捕獲和殺死病原體，而當NET過量形成或清除不及時便會導致組織和器官損傷；NET參與包括BPD在內的多種疾病的發生，在新生大鼠BPD模型中研究發現低劑量維生素D會減少NET的形成，增加胎鼠存活率[31]。

2.3.5??維生素D的抗凋亡作用與BPD??BPD與細胞凋亡之間有很強的相關性[32]。Kose等[33]通過動物實驗表明，維生素D治療可增加增殖細胞核抗原，改善新生大鼠BPD中的細胞凋亡。另外有研究發現，維生素D可拮抗TLR4的激活，減少細胞凋亡，保留肺部結構[28]。在脂多糖誘導的新生大鼠BPD實驗中，給予維生素D可緩解誘導型一氧化氮合酶介導的細胞凋亡，改善肺部病理改變[30]。此外，絲裂原活化的細胞外信號調節激酶1/2（mitogen-activated?extracellular?signal-regulated?kinase?1/2，MEK1/2）-細胞外信號調節激酶1/2（extracellular?signal-regulated?kinase?1/2，ERK1/2）通路是與細胞凋亡相關的調節通路；研究表明，維生素D通過靶向BPD發病機制中的線粒體凋亡通路和MEK1/2-ERK1/2信號通路改善細胞凋亡，保護病變肺部結構[27]。

3??補充維生素D的臨床實踐

目前，早產兒補充維生素D的劑量、方式等均沒有確切標準。我國建議出生后數日即開始補充維生素D[34]。25-（OH）D3是循環中維生素D的主要監測指標[3]，而兒童維生素D水平評估現無統一標準。我國建議50～250nmol/L的25-（OH）D3為維生素D充足，若超過上限可能出現潛在不良反應[34]。美國兒科協會[35]推薦的早產兒維生素D攝入劑量為：出生體質量<1500g（極低出生體質量）為200～400IU/d，≥1500g為400IU/d，最高上限設為1000IU/d。《歐洲兒科腸外營養指南》2010年版[36]推薦體質量<1800g的早產兒每天應攝入800～1000IU的維生素D；《歐洲兒科腸外營養指南》2019年版[37]建議胎齡32～36周的早產兒每天至少攝入400IU的維生素D。2018年《歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養協會指南》[38]推薦腸外營養早產兒需每日補充200～1000IU的維生素D。2022年《法國兒科學會專家共識》[39]提出，早產兒在新生兒重癥監護室的最初階段每日應補充600～1000IU的維生素D。中華預防醫學會兒童保健分會則建議，早產兒每日口服維生素D800IU，3個月后改為每日400IU；如果喂養早產兒配方奶粉可每日口服400IU[40]。研究表明，每日補充維生素D接近800IU，較200IU更能減少不良呼吸和生長結果，且不損害極早產兒的安全性[13]。我國推薦每日口服補充維生素D，依從性差時，可間斷大劑量口服；無法耐受腸道喂養時，可采取間斷大劑量維生素D肌內注射法[34]。

4??小結

綜上所述，本文回顧了維生素D與BPD的相關性及可能的參與機制，雖產后補充維生素D無法完全逆轉患兒肺部病變，但它可能促進肺部發育與成熟、抑制炎癥等，減輕肺部損傷，提高生命質量。關于維生素D對BPD的安全性和有效性仍需大量臨床及實驗數據予以支持，且我國嬰兒維生素D缺乏情況較為普遍，需要更進一步的研究以指導維生素D的個體化臨床應用。

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