嬰兒膽道閉鎖與肝內膽汁淤積癥的臨床特征分析

殷春蘭,趙瑞芹,付海燕,白革蘭,李桂桂,李曉雷

(河北省兒童醫院,河北 石家莊 050031)

膽道閉鎖(BA)是兒童梗阻性黃疸最常見的病因,主要表現為肝臟進行性炎癥、肝纖維化、肝內外膽管梗阻、毛細膽管增生,肝門空腸吻合(Kasai)術是目前治療BA最主要的方法,如未能早期手術治療重建膽汁流,多數患兒于兩年內可因膽汁性肝硬化、肝功能衰竭而死亡[1-2]。因此早期診斷BA、降低手術日齡至關重要。目前BA診斷的金標準是術中膽道造影或剖腹探查[3],均為有創檢查,家長接受度不高,耽誤病情診治,另外一些非BA導致的膽汁淤積患兒因早期診斷困難不得不接受手術探查。因此尋找無創且靈敏度、特異度高的早期診斷方法一直是研究者關注的熱點。本文將我院經手術探查確診為BA的248 例患兒作為觀察組,回顧性分析其臨床特征,與診斷為肝內膽汁淤積癥(IHC)的221 例患兒作為對照組進行比較,觀察兩組患兒在臨床特征及實驗室指標、肝膽超聲方面的差異,分析實驗室指標在BA早期診斷中的價值,以利于早期診斷BA。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年2月—2020年2月收治的248 例BA患兒的臨床資料,將其作為觀察組,選取同一時期就診的IHC患兒221 例作為對照組。本研究經河北省兒童醫院倫理委員會批準,向患兒監護人介紹研究目的及方法,并均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

觀察組:新生兒期或嬰兒期出現黃疸且持續不退;經術中膽道造影證實為膽道閉鎖;初次就診,未經其他治療。

對照組:出生后皮膚及鞏膜黃染消退延遲,尿色加深;血清總膽紅素(TBil)≤85.5 μmol/L且直接膽紅素(DBil)≥17.1 μmol/L的患兒,或者血清TBil>85.5 μmol/L,且血清DBil≥20% TBil水平;非膽道閉鎖患兒;除外肝前性黃疸及膽總管囊腫、膽石癥、肝膽腫瘤、占位等梗阻性黃疸;初次因黃疸來我院就診,4 周內未使用過抗生素、微生態制劑、熊去氧膽酸等治療。

1.2.2 排除標準

臨床病例資料不全的患兒;患兒監護人拒絕簽署知情同意書者。

1.3 觀察指標

一般臨床資料,如患兒性別、年齡、黃疸出現時間、出生體質量、大便顏色和尿色等;首次就診未經治療前的血液檢查指標:如血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、膽汁酸(TBA)等,計算天門冬氨酸氨基轉移酶/血小板指數(APRI);兩組患兒治療前均行肝膽超聲檢查,檢查前空腹4 h,觀察記錄有無肝門三角形條索征(TCS)及膽囊異常如膽囊未探及體積小(長度<1.5 cm)、形態不規則或膽囊收縮不良表現如膽囊壁僵硬等。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組男138 例,女110 例,日齡(56.4±25.0) d。對照組男127 例,女94 例,日齡(60.2±22.8) d。兩組患兒的日齡、性別比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。觀察組出生體質量(3.1±0.4) kg,高于對照組的(2.8±0.5) kg(t=6.227,P<0.01);觀察組黃疸出現時間(14.2±17.6) d,早于對照組的(25.5±22.6) d(t=-5.982,P<0.01);觀察組白陶土樣大便185 例(74.6%),顯著高于對照組的46 例(20.8%)(χ2=135.24,P<0.01)。

2.2 兩組實驗室指標比較

觀察組TBil,DBil,ALT,AST,TBA,GGT,APRI水平均顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.01)。兩組血小板(PLT)水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組實驗室指標比較

將兩組按年齡不同分為≤30 d,31～60 d,61～90 d,91～120 d和≥120 d亞組,分別比較不同年齡組GGT水平差異,結果顯示≤30 d,31～60 d,61～90 d,91～120 d亞組GGT水平觀察組均明顯高于對照組(P<0.05),>120 d亞組兩組間GGT水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組不同年齡GGT水平比較或M(P25,P75)] 單位:U/L

2.3 兩組超聲結果比較

觀察組TCS 16 例,膽囊異常205 例(膽囊未探及35 例,膽囊小98 例,膽囊收縮不良72 例),對照組TCS 2 例,膽囊異常92 例(膽囊未探及11 例,膽囊小38 例,膽囊收縮不良43 例),兩組分別比較,差異均有統計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組超聲結果比較 單位:例(%)

2.4 實驗室指標在BA中的診斷價值

分析實驗室指標對BA的診斷價值,首先使用二元Logistic回歸分析實驗室指標中對診斷BA有影響意義的指標,結果顯示TBil,DBil,AST,GGT對BA的診斷存在顯著影響(P<0.05,見表4);進一步對TBil,DBil,AST,GGT,TB+GGT,DB+GGT,TB+DB+GGT等指標對BA的診斷價值繪制ROC曲線(見圖1),根據各個具體數值計算其敏感度和特異度。各生化指標中GGT的AUC最大,為0.858(95%CI0.823～0.892),聯合診斷價值優于單一指標診斷價值,聯合診斷中TB+GGT的效果最佳,當GGT取值為194.5 U/L、TBiL取值為150.6 μmol/L時,其敏感度和特異度分別為94.0%和73.3%(見表5、圖1)。

圖1 實驗室指標診斷BA的ROC曲線分析

表4 BA診斷影響因素的二元Logistic回歸分析

表5 實驗室指標對BA診斷的ROC曲線參數

2.5 不同年齡組GGT水平對BA的診斷價值

使用ROC曲線分析不同年齡組GGT水平對BA的診斷價值,結果顯示61～90 d組價值最高,AUC為0.905(95%CI0.852～0.959),此時GGT取臨界值為326 U/L,其敏感度和特異度分別為81.9%,91.5%(見表6和圖2)。

圖2 61～90 d年齡組GGT水平診斷BA的ROC曲線分析

表6 不同年齡組GGT水平對BA診斷的ROC曲線參數

3 討 論

BA是小兒外科常見疾病,病因及發病機制尚不明確,致死率高,是兒童肝移植的常見病因[4]。BA與地域、人種、性別等因素相關,亞洲人發病率高于歐美國家。文獻報道[5]美國發病率約為0.7/10 000,新西蘭約為1/9 181[6],我國上海地區約為10.86/100 000[7]。

Serinet等[8]研究報道,BA患兒隨著手術日齡增長,其術后長期生存率呈逐漸下降趨勢:小于60 日齡及大于90 日齡術后重建膽汁流分別為70%～80%和25%。喬奇[9]將BA患兒依據手術日齡不同分為>60 d組和≤60 d組,發現>60 d組ALT,AST值更高,術后黃疸消退率更低。因此手術時機是影響BA預后的關鍵因素。BA的早期診斷及治療尤為重要,但目前尚沒有無創性診斷技術能夠有效區分BA與其他原因導致的膽汁淤積。本研究回顧性總結BA及IHC一般臨床資料及影像學、實驗室指標方面的差異,分析這些無創指標在BA早期診斷中的價值。

BA因先天性肝內外膽管發育異常致使膽紅素及膽汁酸排泄障礙,不能正常形成糞膽原,因此隨著病情發展,淤膽進行性加重,逐漸出現白陶土樣便。肝內膽汁淤積癥患兒因感染、膽紅素代謝酶等異常導致不同程度肝內膽汁淤積,由于其膽道系統發育正常,故多不出現白陶土樣大便。Dong等[10]研究發現BA患兒白陶土樣便率(96.1%)明顯高于非BA膽汁淤積患兒(25.2%)。本研究結果顯示觀察組出現白陶土樣便比例明顯高于對照組,與既往研究結果一致。基于此項特點,大便比色卡被推廣用于早期篩查BA。GU等[11]的一項大樣本研究結果顯示:糞便比色卡診斷BA的敏感性和特異性分別為77.0%和99.9%。本研究發現觀察組黃疸出現時間早于對照組,提示膽道閉鎖患兒發病年齡更早。值得注意的是兩組患兒首次來我院就診年齡(觀察組平均56.4 d,對照組平均60.2 d)均接近60 d手術瓶頸年齡,遠遠遲于發病年齡,考慮原因可能與家長對嬰兒黃疸重視度不夠、基層醫生對膽道閉鎖的認識度不足有關。另外,本研究發現觀察組患兒出生體質量明顯高于對照組,提示IHC患兒發育受影響明顯早于BA患兒,考慮原因可能為對照組患兒病因多樣,部分代謝性疾病患兒存在宮內生長發育遲緩,另外對照組早產兒比例偏高也是一個不容忽視的原因。

肝膽超聲檢查因無創、簡便易行是診斷與鑒別診斷嬰兒膽汁淤積癥的首選檢查,其中肝門三角形條索征和膽囊異常是診斷BA的重要依據之一[12]。陳學忠等[13]研究發現超聲檢查膽囊異常作為診斷指標對BA診斷的敏感度、特異度及準確度分別為88.5%,61.2%及78.0%。Zhao等[14]的研究隊列中,BA患者的TCS陽性率為8.8%。本研究發現觀察組患兒TCS陽性率為6.5%,膽囊異常比例82.7%,明顯高于對照組,提示超聲檢查在BA與IHC早期診斷中有重要的價值。但超聲檢查的可靠性受儀器性能、操作醫生經驗及患兒膽道閉鎖類型等影響。

肝功能是膽汁淤積患兒最重要的實驗室檢查,本研究結果顯示兩組患兒TBil,DBil,ALT,AST,TBA,GGT水平均明顯高于正常,且觀察組各指標水平又明顯高于對照組,提示觀察組膽管及肝細胞損害更為嚴重。采用二元Logistic回歸分析肝功能指標對BA早期診斷價值的影響,結果顯示TBil,DBil,AST,GGT對BA診斷存在顯著影響,將四項指標進一步行ROC曲線分析,結果提示GGT的診斷價值最高。這與既往研究結果[10,15]一致。GGT主要存在于肝細胞胞質與肝內膽管上皮細胞中,BA因膽道發育異常導致GGT被瘀滯在肝臟中,并進入血液使血液中GGT水平升高,但GGT水平隨年齡不同變化較大,因此年齡影響GGT水平對BA診斷價值[16-17]。本研究將觀察組和對照組按年齡進行分組,結果顯示≤30 d,31～60 d,61～90 d,91～120 d組GGT水平觀察組均明顯高于對照組,>120 d組GGT水平兩組間比較,差異無統計學意義。ROC曲線分析不同年齡GGT對BA診斷價值,結果顯示61～90 d組AUC最大,提示GGT對BA診斷在61～90 d時價值最大。

TBil和DBil是反映膽紅素代謝及肝臟膽汁排泄、淤積、分泌功能的指標,當各種病因導致膽汁分泌、排泄受阻時血液中TBil和DBil水平升高。研究表明[18-19],血清結合膽紅素用于篩查新生兒肝病的敏感性和特異性分別為100.0%和98.2%。本研究結果顯示TBil和DBil水平對BA診斷有提示意義,TBil和DBil水平越高,BA的可能性越大。ROC曲線分析顯示其診斷BA的AUC分別為0.786,0.761。有研究顯示[20]多指標聯合診斷BA可具有更好的診斷效能。Dong等[21]一項回顧性分析發現GGT和BA患兒的體質量、性別、DB和ALP聯合進行診斷時,診斷效能顯著提高。本研究將TBil,DBil和GGT進行聯合診斷分析,結果顯示聯合診斷價值優于單一指標,其中TB+GGT的AUC最大,為0.899(95%CI0.869～0.928),當TBil取值為150.6 μmol/L,GGT取值為194.5 U/L時,其敏感度和特異度分別為94.0%,73.3%。

ALT,AST是反映肝細胞損傷的指標,當肝細胞受損或壞死時進入血液,通過測定血清中含量即可反映出肝細胞受損的情況。一般在病變早期,這些指標可以正常,隨著病情進展表現為不同程度升高。本研究中觀察組ALT,AST水平顯著高于對照組,提示BA導致肝細胞受損程度更加嚴重,進一步評價其對BA診斷價值時發現其診斷準確性較低。有研究指出天門冬氨酸氨基轉移酶/血小板指數在判斷BA患兒肝臟纖維化程度及預后方面有較高的可靠性[22]。本研究結果提示觀察組APRI水平明顯高于對照組,但進一步分析其對BA診斷價值時意義不大,提示APRI對BA早期診斷價值不高。

綜上所述,嬰兒膽道閉鎖與肝內膽汁淤積癥在臨床表現、實驗室檢查及影像學方面存在一定的差異,通過仔細詢問病史、查體及實驗室檢查有助于BA與IHC的鑒別診斷。白陶土樣大便及TBil,DBil,GGT和肝膽超聲聯合診斷可提高早期BA臨床診斷的準確率。本研究不足之處為回顧性分析,部分數據不完善,導致不能納入更多的無創性檢查項目進行統計分析,尚需進一步擴大樣本量進行深入研究。

總之,BA早期診斷的關鍵是提高基層醫生及患兒家長對該病的認識,當出現皮膚黏膜黃染大于2 周、排白陶土樣大便、伴或不伴有肝臟增大時,均應考慮到BA的可能,及早完善相關輔助檢查有助于進一步明確診斷。