中藥高位灌腸治療慢性腎衰竭療效及對腸道微生態的影響

郭華偉,吳傳良,許平娟,馬志芳,唐補生

(上海市奉賢區中醫醫院,上海 201499)

慢性腎衰竭(CRF)發病率逐年上升,已成為一個全球性的醫學問題。據統計,我國現有慢性腎臟病(CKD)患者1.4億例,其導致的終末期腎病預后差,已成為我國乃至世界范圍內嚴重危害人類健康的重大疾病[1]。中藥灌腸療法是中醫藥治療CRF的重要方法之一,多項臨床及實驗研究證明其能夠改善腎功能,延緩病情進展。本課題組前期研究顯示中醫一體化治療方案能夠保護CRF合并急性腎損傷患者殘存腎單位,促進腎功能恢復[2]。近年來,本院對中藥灌腸方藥及方法進行改良,本研究從腸道微生態角度探討了改良方法治療CRF的療效及可能作用機制,現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫診斷符合2000年美國K/DOQI指南提出的CKD 3～4期診斷標準[3];中醫診斷符合2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中CRF脾腎氣虛血瘀證辨證標準。

1.2納入標準 ①符合西醫診斷標準及中醫證型診斷標準;②高血壓、高血糖、感染、心力衰竭、酸堿電解質紊亂及原發性腎臟疾病得到有效控制2周后;③年齡18～75歲。

1.3排除標準 ①CKD分期5期,需要透析等腎臟替代治療者;②合并心、腦、肝和造血系統等嚴重原發性疾病,過敏體質或對多種藥物過敏者;③孕婦、哺乳女性及精神病患者;④治療前4周服用過抗生素、免疫調節劑、微生態制劑以及調節胃腸動力藥物者;⑤有潰瘍性結腸炎、嚴重痔瘡等腸道疾病者;⑥不能耐受長期用藥觀察者。

1.4一般資料 入選80例于2017年1月—2019年12月在上海市奉賢區中醫醫院住院及門診治療脾腎氣虛血瘀證CRF患者,采用隨機、平行、對照的方法,分為益生菌低位灌腸組、中藥低位灌腸組、益生菌高位灌腸組及中藥高位灌腸組,每組20例。各組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性,見表1。本研究經上海市奉賢區中醫醫院倫理委員會審核通過(奉中倫理20191401)。

表1 4組慢性腎衰竭患者一般資料比較

1.5治療方法

1.5.1基礎治療 2組患者均予健康宣教、優質低蛋白飲食(0.6～0.8 g/kg)、低鹽飲食,并給予心理治療,穩定情緒;及時對癥處理各類并發癥及合并癥。降壓治療可選用硝苯地平緩釋片或控釋片、酒石酸美托洛爾、呋塞米等;降糖治療可選用口服瑞格列奈、格列喹酮或胰島素皮下注射等;糾正酸中毒可選用碳酸氫鈉;降低血尿酸可使用非布司他;貧血可選用重組人促紅細胞生成素或琥珀酸亞鐵等。

1.5.2益生菌低位灌腸組 在基礎治療的同時,將840 mg雙歧桿菌三聯活菌膠囊(上海上藥信誼藥廠有限公司,批號:04720170105)溶解于200 mL生理鹽水中,37 ℃水浴后予保留灌腸30～60 min,灌腸深度為15 cm,隔日1次,療程為3個月。

1.5.3中藥低位灌腸組 在基礎治療的同時,加用中藥灌腸,組方:生大黃30 g、煅牡蠣30 g、丹參30 g、附子15 g、黃芪30 g、六神曲15 g。統一由煎藥室濃煎至200 mL,保留灌腸30～60 min,灌腸深度為15 cm,隔日1次,療程為3個月。

1.5.4益生菌高位灌腸組 在基礎治療的同時,加用雙歧桿菌三聯活菌膠囊高位灌腸。操作方法:先予開塞露30 mL納肛,排空大便;后予抬高臀部,在腸鏡的協助下將經石蠟油潤滑的特質細膠管緩緩插入肛門40 cm,控制在30 min內緩慢滴入藥液,隔日1次,療程為3個月。

1.5.5中藥高位灌腸組 在基礎治療的同時,加用中藥高位灌腸,中藥組方同中藥低位灌腸組,操作方法同益生菌高位灌腸組,隔日1次,療程為3個月。

1.6觀察指標 治療后中醫證候療效及治療前后血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、腸道菌群(大腸桿菌、糞腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌)計數。腸道菌群檢測方法:取新鮮糞便30 g,分裝 3支無菌試管內,立即用橡膠塞封口,標本經10倍系列稀釋后,選擇適當稀釋度接種平板,分別行需氧和厭氧培養,計數典型菌落。目的菌群及其培養基:大腸桿菌培養基EMB,糞腸球菌培養基PSE,乳酸桿菌培養基LBS,雙歧桿菌培養基BS,類桿菌培養基BBE。采用光岡法進行檢測,應用細菌三級鑒定方法將細菌鑒定到屬的水平,所獲得的菌落數據以其對數表示lg cfu/g。

2 結 果

2.1各組中醫證候療效比較 益生菌低位灌腸組、中藥低位灌腸組、益生菌高位灌腸組及中藥高位灌腸組總有效率分別為40%,80%,75%,95%;益生菌高位灌腸組、中藥低位灌腸組、中藥高位灌腸組總有效率均明顯高于益生菌低位灌腸組(P均<0.05);中藥高位灌腸組總有效率與中藥低位灌腸組比較差異無統計學意義(P>0.05),但明顯高于益生菌高位灌腸組(P<0.05)。見表2。

表2 4組慢性腎衰竭患者中醫證候療效比較 例(%)

2.2各組腎功能指標比較 益生菌低位灌腸組治療前后BUN、SCr水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05);中藥低位灌腸組、益生菌高位灌腸組、中藥高位灌腸組治療后BUN、SCr水平均明顯降低(P均<0.05)。治療后組間比較,中藥低位灌腸組、益生菌高位灌腸組、中藥高位灌腸組BUN、SCr水平均明顯低于益生菌低位灌腸組(P均<0.05),中藥高位灌腸組均明顯低于益生菌高位灌腸組、中藥低位灌腸組(P均<0.05),中藥低位灌腸組與益生菌高位灌腸組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 4組慢性腎衰竭患者治療前后腎功能指標比較

2.3中藥高位灌腸組治療前后腸道菌種計數比較治療后大腸桿菌、糞腸球菌計數明顯減少,乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌計數明顯增加,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4 中藥高位灌腸組慢性腎衰竭患者治療前后腸道菌種計數比較

3 討 論

CRF發病機制及過程十分復雜,腎纖維化是其進展、惡化的共同及最終渠道。近些年關于CRF與腸道微生態的相關性研究成為一個研究熱點。人體消化道有非常龐雜的微生態系統,參與人體的消化吸收、能量代謝、免疫調節等重要的生理活動。由于胃腸道不同部位的生理狀態不同,腸道內微生物菌群的種類、分布也存在著一定的差異,而結腸是腸道微生物菌群最密集的部位,其中98%以上為專性厭氧菌,主要為雙歧桿菌、類桿菌、真桿菌以及厭氧的革蘭陽性球菌[5-6]。因此,結腸菌群的穩定對于腸道微生態的維持至關重要。

CRF患者腸道微生態平衡被打破,益生菌數量明顯減少,糞腸球菌、大腸埃希菌等致病菌數量明顯增加[7];腸道屏障的結構及功能受損,導致腸道菌群移位,細菌產物入血形成內毒素血癥,引起腎組織或全身炎癥損傷,加速 CKD 進展,增加全因死亡率[8];另外,CKD/ESRD 患者因腸道微生態失調,導致蛋白質分解增多,尿毒癥毒素在體內蓄積,尤其是硫酸吲哚酚(IS)和對甲酚硫酸鹽,其可激活核因子 κB(NF-κB)、p53 等多種調節因子,促進腎臟纖維化,加速腎功能惡化[9-10]。因此,腸道微生態失調是導致CKD進展、惡化的重要因素之一。部分報道顯示CKD患者服用益生菌可調節機體蛋白質代謝,改善患者營養狀態,延緩CKD進展[11-12]。

本研究所用灌腸方以生黃芪為君,補腎健脾,益氣活血;附子為臣,溫補脾腎,補火助陽;丹參活血化瘀,通經止痛;大黃清熱瀉火,涼血解毒,逐瘀;牡蠣益陰潛陽,軟堅散結,共為佐藥;神曲為使,健脾和胃,助運調中。本方標本兼顧,補虛瀉實,共奏補腎健脾、活血化瘀、解毒散結之功效。現代藥理學研究顯示黃芪可改善腎臟供血,減輕腎組織缺血、缺氧;提高網狀內皮系統的吞噬功能,減輕腎臟纖維化[13-15]。附子能改善腎組織微循環,保護腎小球濾過膜足突和腎小管,且可激活并上調蛋白TRPV4而減輕腎臟纖維化[16-17];大黃附子湯灌腸可通過改善腸道血供、滲透壓及腸蠕動而達到通腑排毒作用[18-19]。丹參可通過抑制趨化因子CCL2和CCL3、轉化生長因子-β1在腎組織中的表達,抑制炎癥反應及氧化應激,調節腎組織能量代謝等多種途徑保護腎組織[20-21]。大黃可以減輕腎小球系細胞增生,抑制炎癥介質的產生,改善蛋白質、脂質代謝紊亂進而抑制腎小球硬化[22-23];另外大黃可保護腸道黏膜機械屏障,增加益生菌而減少致病菌,從而降低機體炎癥反應[24]。牡蠣有補鈣、降磷作用,能充分吸附及排泄小分子毒素[25-26]。六神曲有促進胃腸蠕動,調節腸道菌群等作用[27]。

本研究結果顯示,中藥高位灌腸組的中醫證候有效率明顯高于益生菌低位和高位灌腸組,腎功能改善效果優于其他組;進一步觀察中藥高位灌腸組菌數發現,治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌較治療前有所增加,而糞腸球菌、大腸桿菌較治療前有所降低。以上提示中藥高位灌腸可明顯改善CRF患者臨床癥狀,可保護腎功能,延緩病情進展,改善腸道菌群紊亂可能是其作用機制之一。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。