當歸承氣合劑對穩定期精神分裂癥患者陰性癥狀、認知功能及炎性因子、多巴胺的影響

琚明亮,張蔚蔚,趙 靜,司昱琪,翁加俊,閔 茗,朱麗萍,龍 彬

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心/上海市中醫神志病研究所,上海 201108)

精神分裂癥(SCZ)是一種臨床上常見的高復發、高致殘的慢性多因素精神疾病,在復雜多樣的臨床表現中比較常見的癥狀有陰性癥狀、陽性癥狀、認知缺陷癥狀等。精神分裂癥的發病機制目前并不明確,炎癥假說是該病發病機制眾多假說的一種。該假說認為,全身炎癥有可能會導致體內小膠質細胞釋放出炎性細胞因子,這些炎性細胞因子與神經元上受體結合后,會導致個體出現情緒、認知、行為等方面的改變。有研究顯示:白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、多巴胺(DA)可能和精神疾病的發生和發展有關[1-2]。當前,精神分裂癥治療仍以抗精神病藥物治療為主,其中第一代抗精神病藥物和第二代非典型抗精神病藥物對患者的陽性癥狀治療效果較好,但對患者的陰性癥狀或者認知缺陷癥狀的改善作用有限。正因如此,如何有效地治療精神分裂癥中的陰性癥狀和認知癥狀成為了一個極具挑戰性的難題。中醫歷史悠久、博大精深,采用中西醫結合的方式來治療精神分裂癥或可取得創新性的成就,這也是目前精神科臨床的熱門研究方向之一。本課題組前期研究發現,用當歸承氣合劑和奧氮平聯合治療精神分裂癥不僅可以提高奧氮平療效,還可以改善患者認知癥狀,并且減輕奧氮平所引起的不良反應[3]。本研究在之前的研究基礎上,進一步探討了其對精神分裂癥患者陰性癥狀、認知功能及血清IL-6、IL-1β、DA的影響。

1 資料與方法

1.1診斷標準 符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標準[4];中醫診斷符合《中醫內科病證診斷療效標準》[5]癲病中痰火擾神、氣血瘀滯型辨證標準。

1.2納入標準 入組患者性別不限;年齡18～65歲之間;正在接受奧氮平單藥治療,且奧氮平使用劑量已穩定維持至少1個月。

1.3排除標準 患嚴重的軀體疾病(如顱腦外傷、腦器質性疾病、帕金森病、肝豆狀核變性及其他引起不自主運動的疾病)者;存在精神活性物質濫用者;妊娠期或哺乳期婦女;入組前1個月內有輸血史者;入組前3個月內有電休克或改良電休克治療史者。

1.4一般資料 入組2021年1—12月在上海市精神衛生中心住院部住院治療,且正在接受奧氮平治療的精神分裂癥患者76例。采用隨機數表法將76例患者分為研究組和對照組,每組38例,2組患者性別、年齡、病程、婚姻狀況、文化程度、服用奧氮平劑量、家族史情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。本研究通過了上海市精神衛生中心倫理委員會的倫理審查(2019-61),且所有入組患者在研究項目正式開始之前均已自行簽署或由其監護人代簽署了知情同意書。

表1 2組穩定期精神分裂癥患者一般資料比較

1.5治療方法 2組患者維持原奧氮平劑量,研究組給予當歸承氣合劑口服,對照組給予當歸承氣合劑安慰劑口服,均每次30 mL,每日2次,持續干預8周。當歸承氣合劑主要成分:當歸300 g、大黃300 g、芒硝150 g、陳皮120 g、瓜萎皮40 g、尼泊金乙酯0.5 g,煎制成1 000 mL液體。當歸承氣合劑安慰劑的包裝、氣味、顏色和當歸承氣湯大致相同,具體成分為當歸承汽合劑原有效成分1/10。

1.6觀察指標

1.6.1精神癥狀 采用陰性與陽性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評估2組患者治療前后精神癥狀,該量由Kay SR等1987年編制而成,是目前臨床普遍用來評估不同類型精神分裂癥癥狀嚴重程度的他評量表[6]。該量表包含陽性癥狀分量表(包含7個條目)、陰性癥狀分量表(包含7個條目)、一般精神病理分量表(包含16個條目)、附加癥狀分量表(包含3個條目),量表評分越高表明被評估者的癥狀越嚴重。

1.6.2認知功能 采用重復性成套神經心理狀態測驗(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status,RBANS)評估2組患者治療前后認知功能,該測驗工具由Randolph C 于1998年編制而成,在精神科臨床用于評估精神分裂癥、抑郁癥等各類精神障礙的認知功能[7-8]。該測驗包括12個分測驗,主要從語言、注意、視覺廣度、即刻記憶、延遲記憶等方面評估被試者認知功能。

1.6.3血清IL-6、IL-1β、DA水平 所有入組患者在治療前后分別采集空腹靜脈血6 mL,離心后放在-70 ℃冰箱保存備檢,利用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中IL-6、IL-1β水平,采用熒光分析法檢測血清中DA水平。

2 結 果

2.12組患者治療前后PANSS評分比較 治療前2組患者PANSS總分及陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后研究組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理量表評分及PANSS總分均明顯降低(P均<0.05),對照組治療前后以上各評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);研究組治療后陰性癥狀、一般精神病理量表評分及PANSS總分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組穩定期精神分裂癥患者治療前后PANSS評分比較分)

2.22組患者治療前后RBANS評分比較 治療前2組患者RBANS總分及即刻記憶、視覺廣度、語言功能、注意功能、延時記憶評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后研究組即刻記憶、視覺廣度、注意功能評分及RBANS總分均明顯升高(P均<0.05),對照組治療前后各評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后研究組注意功能評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組穩定期精神分裂癥患者治療前后RBANS評分比較分)

2.32組患者治療前后血清IL-6、IL-1β、DA水平比較 治療前2組血清IL-6、IL-1β、DA水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后2組血清IL-6、IL-1β、DA水平均無明顯變化(P均>0.05),但研究組血清IL-6、DA水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組穩定期精神分裂癥患者治療前后血清IL-6、IL-1β、DA水平比較

2.4研究組治療前后IL-6、IL-1β、DA差值和認知功能差值的相關性 治療前后 IL-1β差值與即刻記憶差值呈正相關(P<0.05),IL-6差值與即刻記憶差值呈負相關(P<0.05)。見表5。

表5 研究組穩定期精神分裂癥患者治療前后IL-6、IL-1β、DA差值和認知功能差值的相關性

3 討 論

抗精神病藥物對精神分裂癥陽性癥狀的療效顯著,可以很大程度緩解患者的精神癥狀,長期維持會減少疾病復發和致殘的風險,然而對于精神分裂癥認知癥狀和陰性癥狀的療效相對較弱。抗精神病藥物由于各自具有不同的不良反應,常會限制其使用。如何有效地采用中西醫結合的方式治療精神分裂癥是目前研究熱點之一。陳克彥[9]利用舒必利合并參芪五味子片治療精神分裂癥陰性癥狀,結果顯示能提高舒必利治療精神分裂癥陰性癥狀療效。何國琪等[10]利用寧神溫膽湯或阿立哌唑治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者,結果顯示在改善精神分裂癥陰性癥狀方面,寧神溫膽湯與阿立哌唑療效相當,且比阿立哌唑更安全。陳曉燕等[11]利用阿立哌唑聯合歸脾湯加味治療心脾兩虛證精神分裂癥臨床療效顯著,患者臨床癥狀、社會功能等均得到有效改善,并且患者自我感受負擔明顯減輕。可見中醫不論是單獨治療還是聯合治療精神分裂癥都能取得一定的療效。除了治療作用外,中西醫結合治療還能減輕抗精神病藥物的不良反應。閆俊英等[12]研究發現,解痙湯改善或緩解抗精神病藥物所致錐體外系不良反應的療效優于安坦。說明中藥聯合抗精神病藥物治療精神分裂癥可以起到積極的“增效減毒”作用。

本研究結果顯示,治療后研究組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理量表評分及PANSS總分較治療前明顯降低,且陰性癥狀、一般精神病理量表評分及PANSS總分明顯低于對照組;治療后研究組患者即刻記憶、視覺廣度、注意功能評分及RBANS總分較治療前明顯增高,且注意功能評分明顯高于對照組;提示當歸承氣合劑在精神分裂癥的治療方面具有一定程度的增效。

目前研究認為,精神分裂癥的發病和機體免疫炎癥有關,屬于一種免疫或神經系統炎癥性疾病[13]。在首發未服藥治療的精神分裂癥患者的血清中,多種炎性細胞因子水平有升高的現象[14-15]。炎性因子IL-6能夠強化5-羥色胺與DA的活性,并且可以激活小膠質細胞,并最終參與機體炎癥反應[16]。精神分裂癥患者之所以會產生情緒、行為和認知功能的改變,是因為患者外周免疫活化破壞了血腦屏障,而在這種情況下,細胞因子穿過血腦屏障,通過下丘腦-垂體-腎上腺軸影響大腦功能[17]。Soderlund等[18]報道精神分裂癥患者腦脊液IL-1β水平高于正常人群,提示IL-1β可能是腦脊液內重要的炎性介質。Dantzer等[19]研究顯示,在炎性狀態下,IL-1β可引起興趣下降和患者認知功能、社會功能不同程度受損,這些癥狀與精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀的改變具有相關性。動物研究發現,IL-1β濃度升高可能導致其海馬神經元減少,使得實驗大鼠出現應對壓力的能力減弱、興趣下降、活動減少[20]。精神分裂癥的多巴胺假說認為,精神分裂癥臨床癥狀是中樞多巴胺活動過強造成的。精神分裂癥和中樞神經系統功能紊亂之間具有高度相關性,當前抗精神病藥物也大多是作用于多巴胺系統發揮治療作用[21]。為進一步探討當歸承氣合劑對接受奧氮平治療的穩定期精神分裂癥患者增效作用的機制,本研究對2組患者治療前后的血清IL-6、IL-1β、DA水平進行比較,治療后研究組患者血清IL-6、DA水平明顯低于對照組;研究組治療前后 IL-1β差值與即刻記憶差值呈正相關,IL-6差值與即刻記憶差值呈負相關。中樞神經系統的DA功能和精神癥狀關系密切,抗精神病藥物治療可以通過改變中樞神經系統DA濃度而起到治療精神分裂癥的目的。但對于外周血液中DA的變化目前很少有研究報道。本研究中,雖然2組患者治療后出現血清DA差異,但最終分析發現,當歸承氣合劑的增效作用和血清DA的改變沒有相關性。究其原因可能為精神癥狀和中樞神經系統的DA改變有關,和血清DA的改變關系不大。另外,當歸承氣合劑是否對腦內DA濃度產生影響有待進一步探討。

綜上所述,當歸承氣合劑對接受奧氮平治療的穩定期精神分裂癥具有積極的增效作用,對進一步改善患者精神癥狀和認知功能也起到了一定的效果,可能與炎癥因子IL-1β、IL-6水平改變有關。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。