基于“脈絡學說”探討線粒體動力學在糖尿病大血管病變中的作用

周容　羅巧翠　董玉琳　孫玉珠　鄧司竹　鄧歡　張新霞

摘要：糖尿病大血管病變是以大血管內動脈持續粥樣硬化（AS）為特點的糖尿病慢性并發癥之一，是2型糖尿病相關發病和死亡的最大原因。其發生機制與糖脂代謝紊亂、氧化應激、內質網應激、血管內皮功能障礙等有關。線粒體通過連續的融合與分裂以維持數量、形態與功能正常，該動態平衡的過程稱為線粒體動力學。有研究發現線粒體動力學失衡導致了血管內皮功能障礙，可能是糖尿病大血管病變的重要病理途徑。中醫理論體系中“脈絡”系統在形態與功能上與西醫“血管”具有相似性。“脈絡學說”是中醫學闡釋疾病發生的重要基礎理論，其指出絡脈自穩狀態失常與血管內皮功能障礙具有內在一致性，并提出絡脈自穩失衡是糖尿病大血管病變的始動因素并貫穿了整個病變過程。因此以“脈絡學說”為切入點，從宏觀及微觀角度闡明線粒體動力學在糖尿病大血管病變發生發展中的作用，有助于揭示中醫藥通過調控線粒體功能治療糖尿病大血管病變的科學內涵，指導臨床組方思路，對延緩糖尿病大血管病變進程有重要意義。

關鍵詞：糖尿病大血管病變；脈絡學說；線粒體動力學；動脈粥樣硬化

中圖分類號：R587.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0010-05

糖尿病大血管并發癥包括冠狀動脈、外周動脈和腦動脈疾病。糖尿病大血管病變是血管內皮和血管平滑肌細胞功能障礙引起的血管穩態改變，以大血管內動脈持續粥樣硬化（AS）為特點［1］。越來越多的研究表明，與無糖尿病患者相比，2型糖尿病（T2DM）患者的全因死亡風險增加15%，而心血管疾?。–VD）是T2DM相關發病率和死亡率的最大原因，并顯著降低其生活質量［2］。關于糖尿病及其大血管病變的發病機制，有研究表明，線粒體動力學在胰腺β細胞的代謝-分泌耦合以及糖尿病并發癥中起重要作用［3］。線粒體通過分裂、融合等動態變化影響糖尿病患者血管內皮細胞的功能，從而導致了糖尿病大血管并發癥的發生。

從中醫“脈絡學說”理論認識糖尿病大血管病變，認為血瘀絡阻是糖尿病大血管病變發生的關鍵病機，提出“絡以通為用”的治療原則?，F代研究表明行氣通絡中藥能調節線粒體功能，故推測通絡法治療糖尿病大血管病變作用機制可能與其調控線粒體功能有關。

1“脈絡學說”的概念及來源

《黃帝內經》中最早提出了“經絡”一詞，奠定了絡病學說的理論基礎。后世醫家多認為《內經》中“經絡”是經脈與絡脈的總稱，隨著發展“經”“脈”概念逐漸分離，“脈絡”一詞最早見于《傷寒雜病論》，張仲景將“經絡”與“血脈”并列以闡述疾病傳變途徑，提出了著名的三因學說，在繼承《黃帝內經》經脈理論基礎上進一步突顯了氣血相關的理論特色，奠定了絡病證治基礎［4］。清代葉天士繼承仲景“絡病證治”用藥經驗，提出“久病入絡”、“久痛入絡”，創立辛味通絡、蟲類通絡、絡虛通補等治法用藥來治療中風、痹證、癥積等內傷疑難雜病，并創建“衛氣營血”理論，將絡病理論推進了又一個高峰，對于認識血脈病變病機演變規律具有重要的指導價值?，F代吳以嶺院士集前人所成，于臨床實踐中凝練升華，首次形成了“絡病證治”理論體系［5］。絡病理論體系確立了兩大重要的分支，即氣絡和脈絡，分別構建了“氣絡學說”和“脈絡學說”?！懊}絡學說”認為“脈”為奇恒之腑，因其“藏精氣而不瀉”，故能維持血液量和質的相對恒定［6-7］，脈絡兼具輸送精微物質及血液與作為獨立臟腑奇恒之腑的特異生理功能、物質代謝特點及病理改變［6］。

2“脈絡學說”與糖尿病大血管病變

西醫學“血管”可歸屬于中醫“脈絡”系統，糖尿病大血管病變屬于祖國醫學“脈痹”范疇。為了將“脈絡”與血管疾病更好地結合進行診治，“脈絡學說”創建了“脈絡—血管系統”這一新概念。中醫脈絡、血脈是解剖學概念，中醫的血脈和西醫解剖學看到的血管，在形態上具有相似性［6-8］?！懊}絡—血管系統”指出絡氣郁滯導致的絡脈自穩狀態失常與血管內皮功能障礙具有內在一致性，為“脈絡—血管系統病”的始動因素并貫穿了整個病變全過程［6］。消渴基本病機為陰津虧損，燥熱內盛，陰虛為本，燥熱為標。而其血管并發癥基本病機則是氣血不足、血瘀絡阻。消渴之初，火熱旺盛，久之耗氣傷陰，漸致氣血不足，陰液耗損，氣虛運化無力，絡氣郁滯，血運不暢，血停為瘀，或陰虛燥熱內生，煎津為濁，血不循經，痰瘀互結，瘀滯脈絡，絡氣郁滯，絡脈失養，日久致使管腔狹窄，漸成“脈痹”，血瘀絡阻為其核心環節［9］。大血管病變早期血管內皮細胞因氧化應激等各種因素受損，導致氣血陰津損耗，后期受損內皮細胞通過吸附單核細胞，氧化脂質等觸發血管平滑肌細胞的增殖和細胞外基質的增加，此即運化無力，津血停滯局部，凝津成濁，血停為瘀，濁瘀阻絡，形成了粥樣硬化，導致了糖尿病大血管病變的發生。

此外，《內經》中提出：“營在脈中，衛在脈外”?！秱s病論》又言：“營衛不通，血凝不流”?！峨y經·三十二難》言：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛，相隨上下，謂之榮衛。”葉天士也指出“久病必入絡，氣血不行”。氣血相關的絡病理論特色有利于從更廣闊視角考慮“脈絡—血管系統”的生理功能及病理演變規律［6］，故而脈絡學說又加入了營衛理論指導血管病變防治。營在脈中，隨脈絡內入臟腑，外達肢節，滋潤濡養全身。衛在脈外，循行于分肉肌膚腠理，發揮溫煦和固護作用。營衛之氣，一者脈中，一者脈外，卻通過脈絡相互感應，滲灌氣血、濡養臟腑，同時進行新陳代謝，調節脈絡血行，二者氣血之體作流通之用。而糖尿病患者因火熱旺盛耗氣傷陰之后營血不足，衛氣耗損，營衛功能失調，營衛不通，則氣血凝而不流，加速了大血管病變的發生。

3線粒體動力學與糖尿病大血管病變

線粒體是運動細胞器，是細胞能量代謝的中心，其通過連續的融合與分裂以維持數量、形態與功能正常，該動態平衡的過程稱為線粒體動力學（mitochondrial dynamics）［10］。線粒體融合過程包括兩個合并細胞器的線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）和線粒體內膜（inner mitochondrial membrane，IMM）的結合。在哺乳動物細胞中協調這一過程的主要蛋白質是核編碼的，屬于與動力學相關的GTP酶家族。包括線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1），線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）和視神經萎縮蛋白1（optic atrophy 1，Opa1）［11］。線粒體裂變主要由線粒體動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）調節。一旦被激活，Drp1就會從細胞質基質被線粒體裂變蛋白1（mitochondrial fission 1，Fis1）和線粒體裂變因子（mitochondrial fission factor，Mff）招募到線粒體［12-13］，最終導致線粒體裂變。裂變-融合平衡的轉移會改變線粒體形態：更多的裂變導致線粒體碎片化，而過度融合導致細長的線粒體小管［3］。胰島素在胰腺β細胞中合成并儲存在分泌囊泡中，由血糖水平、氨基酸和其他循環激素控制分泌。在血糖濃度升高后，β細胞增加對葡萄糖的攝取從而增加β細胞線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）。三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比率的升高抑制了細胞膜上對ATP敏感的鉀通道，使質膜去極化，導致鈣流入細胞，細胞質鈣升高刺激含胰島素囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌進入循環［3］。導致胰島素分泌的這一系列事件需要線粒體的正常生物能量活性。

2型糖尿病的特征是線粒體功能障礙，活性氧（ROS）產生率高和ATP水平低［14］。線粒體是ROS的主要來源之一，也是ATP生產的主要場所。線粒體融合/裂變平衡經歷三個階段：補償階段，平衡轉移階段和失代償階段。在補償和平衡轉移階段，持續的血管損傷尚未發展，線粒體融合/裂變平衡尚得以維持。在失代償階段，線粒體融合/裂變失衡從而發生持續的血管損傷。當葡萄糖水平高時，會引發線粒體損傷和碎片化的進一步發展，導致線粒體增強ROS的產生并誘導氧化應激和組織損傷［15-16］，最終加劇線粒體融合/裂變失衡從而觸發糖尿病血管并發癥［17-18］。研究表明，在胰島素抵抗患者的骨骼肌中，發現線粒體功能受到抑制，且脂質過氧化增加，故而推測線粒體損傷極可能也會導致胰島素抵抗的發展［19-20］。線粒體生物發生有助于調節能量平衡，在高血糖條件下，電子傳遞鏈增強ROS的產生，加劇病理途徑，導致糖尿病微血管（腎病，視網膜病變和神經病變）和大血管（中風，心肌缺血）并發癥的發生［21］。研究表明Drp1抑制挽救了體外高血糖誘導的線粒體碎片化和細胞死亡［22］，Drp1的基因沉默在胰島素抵抗的體外模型中恢復了線粒體功能和胰島素信號傳導［23］。

線粒體動力學在內皮功能障礙中的作用是動脈粥樣硬化的標志［24］。有學者從血管功能降低的糖尿病患者中分離的內皮細胞中進行了研究，這些內皮細胞顯示出Fis1和片段化線粒體的表達增加，這是一種通過裂變抑制在體外挽救的表型［25］。在心臟細胞系中，線粒體裂變的抑制挽救了高葡萄糖（HG）誘導的線粒體碎片化和ROS增加［26］，并且胰島素通過依賴于增加的線粒體融合，Opa1，Mfn2和Akt-mTOR-NFκB途徑的機制來調節心肌細胞中的線粒體代謝［27］。線粒體動力學在腦缺血期間的細胞死亡和存活中也起著重要作用，因為線粒體裂變被證明是小鼠中腦動脈閉塞（MCAO）I / R模型中神經元丟失之前的早期事件［28］，小鼠中腦動脈閉塞繼發于線粒體裂變之后。同樣，抑制Drp1減少了MCAO模型中的梗死體積，同時改善了線粒體功能并減少了線粒體碎片化［29］。在動脈粥樣硬化中，線粒體功能障礙參與氧化應激條件的形成，促進炎癥反應和病變發展。此外，線粒體密切參與脂質代謝。在動脈壁中，線粒體功能對于參與動脈粥樣硬化發生的所有關鍵細胞類型的正常運作至關重要：內皮細胞（EC），血管平滑肌細胞（VSMC）和巨噬細胞，它們通過吞噬作用參與大量脂質積累并維持病變中的促炎環境［30］。線粒體氧化應激可減少NO合成，增強粘附分子的表達和炎癥細胞因子的分泌，并介導低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的氧化，促進動脈粥樣硬化發生［31］。

綜上所述，高血糖促進線粒體損傷和碎片化的發展，導致了線粒體功能障礙，加劇了線粒體動力學失衡進程，激發了血管內皮氧化應激從而導致內皮受損，而最終導致了糖尿病大血管病變的發生。因此線粒體動力學與糖尿病大血管病變存在明確關系，通過靶向線粒體動力學，抑制線粒體分裂或促進其融合可以恢復糖尿病內皮細胞的功能，從而減少糖尿病大血管并發癥的發生。

4基于“脈絡學說”與線粒體動力學論治糖尿病大血管病變^脈絡學說認為血瘀絡阻是糖尿病大血管病變的核心環節，提出“絡以通為用”的治療原則，即保持絡脈流通為要。絡脈不通，則氣血不行，絡脈通暢，則氣血流通，滲灌全身，滋養機體。在選藥方面，多選用辛香類、蟲類藥物等通暢絡脈。辛香宣透，通絡除滯，如桂枝、薤白、降香、丹參之屬，葉天士在《臨證指南醫案》中提到“久病在絡，氣血皆窒，當辛香緩通”。而蟲類走竄，搜邪剔絡，如全蝎、蜈蚣、水蛭等，東漢張仲景首倡蟲藥通絡，大黃蟲丸及鱉甲煎丸等應用蟲類藥搜剔除通絡，開辟了應用蟲類藥治療之先河。葉天士亦提及：“俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅徒入臟腑者有間”，指出了蟲類藥擅“追拔沉混氣血之邪”的獨特效果。此外，葉天士提出“絡虛通補”之法，指出絡虛明顯者，使用通瘀藥物時可加入人參、黃芪等，從而達到通瘀兼補益之效［8，32］。故糖尿病大血管病變治療以通絡兼顧補虛為法，用藥以行氣活血通絡與補益藥物為主，以達到助氣行血，暢通絡脈的作用?，F代研究表明，丹參、川芎、紅花均可保護線粒體膜結構，保護三羧酸循環，增加線粒體ATP酶活性［33-35］。動物實驗表明降香水提物可降低急性心肌梗死（AMI）大鼠氧化應激水平，增強線粒體能量合成，改善AMI大鼠心功能障礙［36］。枳實薤白桂枝湯能維持線粒體膜電位的同時減少線粒體內鈣離子堆積，保護了線粒體的結構及功能，從而有效保護缺血再灌注后的心肌細胞［37］。人參中有效成分人參皂苷可維持線粒體的結構與功能的穩定，延緩線粒體結構損傷，減輕線粒體氧化應激，調節ATP代謝，從而改善心肌、腦部血流量［38-40］。黃芪能降低糖尿病小鼠中的線粒體動力相關蛋白1和線粒體分裂蛋白1表達，進而抑制線粒體自噬，延緩糖尿病的病理生理進程［41］。故推測行氣通絡補虛法治療糖尿病大血管病變作用機制可能與其調控線粒體動力學有關。

糖尿病大血管病變治應以通為用，兼顧補虛，臨床用藥注重辛香宣透、蟲類走竄藥與補虛藥聯用?；诿}絡功能探討線粒體動力學與糖尿病大血管病變發生發展機制，脈絡通暢是線粒體發揮生理功能的關鍵要素。絡脈失衡，氣機不暢，線粒體失去發揮功能之通路，則功能受損，津血運行障礙，導致大血管病變的發生發展。反之，線粒體動力學失衡導致胰島素抵抗、胰島素分泌障礙，出現高血糖狀態，反過來會加重絡脈功能受損，周而復始。

5展望

綜上所述，線粒體動力學失衡是糖尿病大血管病變的重要機制。中醫學認為血瘀絡阻是糖尿病大血管病變的核心環節，臨證應行氣通絡補虛以恢復氣血津液正常流通，調控線粒體動力學平衡，改善大血管病變。以線粒體動力學為靶點，探討脈絡學說與糖尿病大血管病變的發生發展關系的思路，為研究行氣通絡補虛之方藥治療糖尿病大血管病變提供了新的視角，拓展中醫藥調節線粒體動力學的治療方向。然而線粒體動力學與中醫“脈絡”的直接聯系尚缺乏完整證據，未來需要更進一步研究通絡補虛之中醫藥如何具體調節線粒體動力學，讓兩者之間的關系變得更加明確。

參考文獻：

［1］Beckman J A，Creager M A，Libby P.Diabetes and atherosclerosis：epidemiology，pathophysiology，and management［J］.Jama，2002，287（19）：2570-81.

［2］Gaede P，Vedel P，Larsen N，et al.Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes［J］.The New England journal of medicine，2003，348（5）：383-93.

［3］Yoon Y，Galloway C A，Jhun B S，et al.Mitochondrial dynamics in diabetes［J］.Antioxidants & redox signaling，2011，14（3）：439-57.

［4］吳以嶺，賈振華，常麗萍，等.脈絡學說營衛理論指導血管病變防治研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2019，25（1）：1-10.

［5］吳以嶺.絡病理論體系的構建［J］.疑難病雜志，2005（6）：349-50.

［6］吳以嶺.“脈絡—血管系統病”新概念及其治療探討［J］.疑難病雜志，2005（5）：285-7.

［7］常成成，魏聰.從脈絡學說角度探討通絡治療脈絡-血管系統病規律［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2019，25（4）：487+500.

［8］吳以嶺.脈絡學說構建及其指導血管病變防治研究［J］.中國中西醫結合雜志，2017，37（2）：147-8.

［9］宋瑩瑩，楊進.從絡病學說論治糖尿病血管并發癥［J］.南京中醫藥大學學報，2014，30（5）：406-9.

［10］Willems P H，Rossignol R，Dieteren C E，et al.Redox Homeostasis and Mitochondrial Dynamics［J］.Cell metabolism，2015，22（2）：207-18.

［11］Cipolat S，Martins De Brito O，Dal Zilio B，et al.OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（45）：15927-32.

［12］Bossy-Wetzel E，Barsoum M J，Godzik A，et al. Mitochondrial fission in apoptosis，neurodegeneration and aging［J］.Current opinion in cell biology，2003，15（6）：706-16.

［13］Saito T，Sadoshima J.Molecular mechanisms of mitochondrial autophagy/mitophagy in the heart［J］.Circulation research，2015，116（8）：1477-90.

［14］Rovira-Llopis S，Bauls C，Diaz-Morales N，et al. Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes：Pathophysiological implications［J］.Redox biology，2017，11：637-45.

［15］Szendroedi J，Phielix E，Roden M.The role of mitochondria in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus［J］.Nature reviews Endocrinology，2011，8（2）：92-103.

［16］Shan Z，Fa W H，Tian C R，et al.Mitophagy and mitochondrial dynamics in type 2 diabetes mellitus treatment［J］.Aging，2022，14（6）：2902-19.

［17］Williams M，Caino M C.Mitochondrial Dynamics in Type 2 Diabetes and Cancer［J］.Frontiers in endocrinology，2018（9）：211.

［18］Zheng Y，Luo A，Liu X.The Imbalance of Mitochondrial Fusion/Fission Drives High-Glucose-Induced Vascular Injury［J］.Biomolecules，2021，11（12）.

［19］Petersen K F，Befroy D，Dufour S，et al.Mitochondrial dysfunction in the elderly：possible role in insulin resistance［J］.Science（New York，NY），2003，300（5622）：1140-2.

［20］Kelley D E，He J，Menshikova E V，et al.Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes［J］.Diabetes，2002，51（10）：2944-50.

［21］Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Nature，2001，414（6865）：813-20.

［22］Yu T，Sheu S S，Robotham J L，et al.Mitochondrial fission mediates high glucose-induced cell death through elevated production of reactive oxygen species［J］.Cardiovascular research，2008，79（2）：341-51.

［23］Watanabe T，Saotome M，Nobuhara M，et al.Roles of mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species in mitochondrial dysfunction and myocardial insulin resistance［J］.Experimental cell research，2014，323（2）：314-25.

［24］Ren L，Han F，Xuan L，et al.Clusterin ameliorates endothelial dysfunction in diabetes by suppressing mitochondrial fragmentation［J］.Free radical biology & medicine，2019，145：357-73.

［25］Shenouda S M，Widlansky M E，Chen K，et al.Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus［J］.Circulation，2011，124（4）：444-53.

［26］Yu T，Robotham J L，Yoon Y.Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2006，103（8）：2653-8.

［27］Parra V，Verdejo H E，Iglewski M，et al.Insulin stimulates mitochondrial fusion and function in cardiomyocytes via the Akt-mTOR-NFκB-Opa-1 signaling pathway［J］.Diabetes，2014，63（1）：75-88.

［28］Barsoum M J，Yuan H，Gerencser A A，et al.Nitric oxide-induced mitochondrial fission is regulated by dynamin-related GTPases in neurons［J］.The EMBO journal，2006，25（16）：3900-11.

［29］Grohm J，Kim S W，Mamrak U，et al.Inhibition of Drp1 provides neuroprotection in vitro and in vivo［J］.Cell death and differentiation，2012，19（9）：1446-58.

［30］Weber C，Noels H.Atherosclerosis：current pathogenesis and therapeutic options［J］.Nature medicine，2011，17（11）：1410-22.

［31］Hernández-Aguilera A，Rull A，Rodríguez-Gallego E，et al.Mitochondrial dysfunction：a basic mechanism in inflammation-related non-communicable diseases and therapeutic opportunities［J］.Mediators of inflammation，2013，2013：135698.

［32］白煜，白宇寧，劉文科，等.從糖尿病絡病論治血管并發癥探討［J］.北京中醫藥，2016，35（6）：570-2.

［33］閻曉悅，劉煒.中藥對線粒體能量代謝的影響［J］.中國實用醫藥，2019，14（9）：192-3.

［34］吳昊.川芎嗪促進大鼠部分肝切除后再生修復機制的初步研究［D］.西安：第四軍醫大學，2012.

［35］李夢妮，董文斌.丹參在缺血/再灌注損傷中的保護機制［J］.中國急救醫學，2005（5）：351-3.

［36］張會濤，郄濤.基于AMPK通路降香水提物對急性心肌梗死大鼠心肌細胞線粒體能量代謝的影響［J］.中醫藥導報，2021，27（12）：15-9+23.

［37］張恒，劉春曉，李媛媛，等.加減枳實薤白桂枝湯通過激活線粒體ATP敏感性鉀通道抑制缺血再灌注心肌線粒體凋亡途徑［J］.中國動脈硬化雜志，2019，27（10）：840-6.

［38］楊遠園，肖葉青，袁雪，等.人參皂苷Rg1通過calpain-1通路減輕肥大心肌細胞凋亡［J］.中藥藥理與臨床，2017，33（4）：17-20.

［39］Yuan C，Wang H，Yuan Z.Ginsenoside Rg1 inhibits myocardial ischaemia and reperfusion injury via HIF-1 α-ERK signalling pathways in a diabetic rat model［J］.Die Pharmazie，2019，74（3）：157-62.

［40］田京偉，傅風華，楊建雄.20（S）-人參皂苷Rg3對腦缺血大鼠腦線粒體損傷的保護作用［J］.中國藥理學通報，2006，22（2）：216-20.

［41］Liu X，Wang W，Song G，et al.Astragaloside IV ameliorates diabetic nephropathy by modulating the mitochondrial quality control network［J］.PloS one，2017，12（8）：e0182558.

（收稿日期：2022-09-19）