基于“腸-腎軸”理論探討中西醫結合治療慢性腎臟病的研究進展

李宜航　相學梅　牟曾熠　李志明

摘要：慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）由于患病率較高，已成為一個世界性的健康問題，如何延緩其病程發展、改善臨床癥狀，是一直以來研究的熱點。腸道微生物群的生態失調為防治CKD并預防其并發癥提供了重要靶點。在“腸-腎軸”的基礎上，探討了腸道微生物與CKD的相互作用，綜述了目前CKD的中醫內外治法及西醫飲食療法，為改善腸道微生物群，改善腎功能損傷，延緩CKD進展提供治療新思路。

關鍵詞：腸腎軸；慢性腎臟病；中醫藥

中圖分類號：R692文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0110-06

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）這一概念首次是于2002年被提出的［1］，是指由各種原因導致腎臟結構或功能出現異常≥3個月的一種臨床綜合征，可伴有腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）的降低；或無明顯誘因出現GFR下降≤60 mL/（min·1.73m²）≥3個月，可伴有腎臟實質性的損傷［2］。近年來，CKD發病率逐漸升高。2012年全國CKD流行病學報告，我國CKD患病率高達10.8%，約有1.2億成年人患有CKD［3］。2017年，全球約有6.975億人患有CKD，其平均患病率高達9.1%，其中我國CKD患者為1.32億［4-5］。該病起病隱匿，病程長，死亡率高，預后不良，已成為一個世界性的健康問題，其由多種腎臟疾病發展而來，晚期甚至可發展為尿毒癥。因此，如何更早、更有效地治療CKD已成為一個具有重要的社會及經濟意義的問題。

“腸-腎軸”理論首次是由Meijers等［6］人提出的。該理論直接開啟了CKD與腸道微生態探索研究的新紀元［7］。至2015年，Pahl等［8］將該學說進行了補充完善，其核心觀點主要可以分為以下兩點：第一，CKD患者由于腎功能受損，代謝廢物無法及時排出，積于體內，經腸壁血管滲入腸腔引起腸道菌群紊亂，加劇腸源性尿毒素在血中積聚，進一步損害腎功能；第二，腸道菌群失調，腸道上皮屏障受損，細胞間通透性增加，導致條件致病菌及腸源性尿毒素入血，激活機體免疫系統，誘發全身微炎癥反應，導致腎臟微炎癥狀，進而加劇CKD病程進展［9］。

中醫中并無“慢性腎臟病”一詞，據其臨床表現的不同可歸屬于“水腫”“尿濁”等范疇。病機本虛標實，涉及腎、脾、肺等多個臟器，以外感六淫為外因，稟賦不足、飲食失宜等為主要內因［10］。隨病情進展，可滋生濕、毒、瘀等病理產物，最終導致虛實夾雜，遷延難愈［11］。《外經微言》云：“是以補腎者必須益肺，補肺者必須潤腎。”又如《景岳全書》所言：“但二腸連胃，氣本一貫，故在《內經》亦不言其定處，而但曰大腸、小腸皆屬于胃，是又于胃氣中，總可察二腸之氣也。”正如上文所闡述的腸與肺相表里，并受事于脾胃，因此可以從肺與脾胃入手，發掘整理名老中醫療法，中西醫結合，以延緩其病程進展，恢復腎功能［12-13］。

1腸與腎相互作用

1.1腎病及腸在CKD患者中，往往會出現腸道屏障改變如隱窩的延伸、絨毛高度改變、固有層與炎癥細胞的滲透、腸壁水腫、腸道上皮屏障受損、含氮代謝物及內毒素入血、細菌移位等［14］。已有研究表明［15］，CKD患者血液中尿素氮（BUN）增加可引起腸道黏膜損傷，從而引發炎癥。與健康人群比較，CKD患者腸道內會出現微生物群在數量和質量上的失衡，致病菌如腸桿菌的數量明顯增加，而有益菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌明顯減少［1］。CKD患者常出現腸道菌群失調，并且與腸源性尿毒癥毒素循環水平升高、炎癥和氧化應激等因素有關［16］。

1.2腸病及腎腸道微生物群的改變與多種疾病的發展相關，包括腎臟疾病［17］。微生物群是由多種微生物組成的復雜群落，在健康人體的腸道中，這種復雜群落是由千余個不同的物種，超過100萬億個微生物細胞組成的。健康狀態下，這些微生物與宿主處于共生關系。微生物群參與調節機體免疫系統，抵御病原體，并調節體內碳水化合物和脂類的內源性代謝，從而有助于保持營養平衡［17］。其還被視為“代謝器官”，它維持體內環境平衡，抑制病原菌生長，保障腸道功能和微生物穩定［18］。

腸道菌群失調是造成腸道屏障功能受損的關鍵因素［14］，并與各種疾病的發展有關［19］。有研究表明［20］，腸道微生物群的構成和功能的改變在CKD的發病機理和并發癥中起著關鍵作用。腸道作為血液和有毒化合物的連接，腸道上皮屏障破壞，其通透性增加，細菌及其代謝產物從腸道轉移入血是腸道菌群對CKD影響的主要機制［14］。

1.3腸、腎之間相互作用腎和腸道微生物群間存在著雙向相互作用：腸道微生物可能會產生潛在的有毒代謝物，而CKD可能會影響微生物群的組成并破壞腸道上皮屏障，促進內毒素和細菌從腸腔轉移到血流中［21］。在CKD患者機體內，腸道微生物紊亂，引起尿毒癥毒素濃度升高，進而加速CKD發展，形成惡性循環［17］。除此之外，CKD患者的腸壁會出現組織學變化，腸上皮緊密連接破壞，導致通透性增加，細菌和內毒素穿腸入血而致內毒素血癥和全身性炎癥［20］。腸道菌群失調及腸黏膜損傷等改變，會使患者腎臟損傷加重，CKD進程加快，反之，腎功能惡化會破壞腸黏膜屏障，導致腸道生態失調。因此，CKD很可能導致腸道微生物群和腎臟之間錯誤的雙向相互作用［22］，因此針對CKD的從腸而治理論應運而生［15］。

從中醫角度而言，腸與腎同屬下焦，密切相關，《寓意草》云：“夫人一團之腹，大小腸膀胱俱居其中”，又云：“邪結于腹之左畔，即左腎與膀胱為之府也。”兩者同處腹中，“中西醫匯通派”創始人之一唐宗海曾說：“大腸位居下部，又系腎之所司，<內經>云：“腎開竅于二陰。”又曰：‘腎為胃關。故必腎陰充足，則大腸腴潤。是以大腸之病……有由腎經陰虛，不能潤腸者”；《辨證錄》云：“胃火盛而大腸之火亦盛，腎水干而大腸之水亦干，單治大腸之火，而不瀉胃中之火，單治大腸之水，而不益腎中之水，則大腸之水不生，而大腸之火亦不息”，五臟六腑皆屬一整體，臟腑相生相克、互相制化，腸與腎相互關聯，互相影響。水液入腸，經大腸傳導糟粕，小腸泌別清濁，脾胃升清降濁，使濁者下歸腎，經膀胱排出，清者上輸于肺，散布周身，起濡養作用。六腑傳化失司，五臟濁氣蓄積體內，無所出者，易發生臟腑傳變，腸與腎相互關聯的“腸-腎軸”是聯系其相互作用的關鍵［23］。《筆花醫鏡》中提及：“大腸者，腎陰之竅，傳道之官，受事于脾胃，而與肺金相表里……然腸口上接小腸，下通谷道，為諸臟泄氣之門，啟閉一失職，而諸臟困矣。”大腸與肺相表里，且受事于脾胃，肺陰下輸于腎，腎陰上滋于肺，陰陽互資，金水相生；脾乃后天之本，依賴于腎的蒸化，腎乃先天之本，依賴于脾氣運化，兩者相互資生，運化水液。生理互資，病理則互相傳變。肺脾腎功能失司會影響到大小腸的功能，引發泄瀉、便秘等疾病，進而使腸道菌群紊亂。脾為氣血生化之源，脾虛則運化無力，臟腑失養，累及腸則可致腸道傳導失司，引發腸道菌群數量、分布等改變［24］。故而想要治療CKD可以以腸為出發點，利用肺與脾胃，中西結合，臟腑同治。

2中醫與CKD

2.1中醫內治法

2.1.1單味藥及其有效成分就目前研究而言，從“腸-腎軸”治療CKD多用清熱解毒類及補益類中藥。其中，治療CKD的單味藥以大黃、黃芪最為常見。

大黃對CKD的作用機制包括促進尿素及肌酐的排泄、抑制腎小球硬化的進展、改善微循環、減輕殘腎單位“高代謝”狀態以及免疫調節，其主要有效成分為大黃素、大黃酸［25］。臨床上，CKD患者易出現便秘的癥狀，這更加加劇濁毒的蓄積，出現惡性循環。使用瀉下攻腸的方法，對便秘癥狀療效顯著，這也與“腸-腎軸”理論相合。大黃苦寒，生可強攻瀉下，制可緩攻瀉濁，使濁毒從腸而出，保護殘余腎功能［26］。

黃芪補益脾氣，行肺脾經，可以提升腸道黏膜免疫水平，抑制腸道炎癥；還可以抑制結腸屏障蛋白的降解，抑制腸道屏障的損傷；有效改善氧化應激從而延緩腎損傷［27］。其具有“類激素”效應，能夠降低尿蛋白，從而保護腎功能［11，28］。

除上述兩味常用中藥外，還有許多中藥被應用于腎臟疾病的治療當中。如益智仁，可燥脾溫胃，能夠提高疣微菌科和乳酸桿菌科的相對豐度，降低理研菌科和毛螺旋菌科相對豐度［29］。姜黃素具有修復腸道屏障，調節腸道菌群，降低大腸桿菌志賀菌屬和擬桿菌屬等致病菌的含量，增加乳酸桿菌等有益菌的含量，減輕腎臟的炎癥和纖維化，保護腎功能的作用［30］。三七注射液能保護腸道粘膜屏障，改善腸道微生物生存環境，保護菌群多樣性，從而起到延緩腎損傷進程的作用［31］。烏藥水煎液可促進家兔胃腸動力，能有效改善腎小球纖維化程度，還可通過調節肌酐清除率和血清肌酐水平保護腎功［32］。丹參莖葉作用雖弱于丹參根與根莖，但仍然表現出腎保護和調控腸道微生物多樣性的作用［33-34］。高劑量茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平，而白術多糖具有促進益生菌生長的作用［35］。

2.1.2中藥復方中藥復方也被大量應用于腎臟疾病的治療中。大黃甘草湯可促進尿毒素排出，其靶點不在腎，而可能是“腸-腎軸”［36］。補脾益腎方為黃芪復方，可減少致病菌相對豐度，增加益生菌相對豐度。還能夠促進緊密連接蛋白的表達，修復腸道屏障，改善腎功能［37］。通腑泄濁方能調節腸道菌群，抑制氧化應激，改善機體炎癥反應，減輕腎間質纖維化，延緩腎損傷［38］。清腎顆粒可通過調節腸道菌群、降低炎癥因子、保護腸道粘膜的作用而保護腎功能［35］。黃葵四物方能夠顯著抑制尿毒素硫酸對甲酚（Paraccresol sulfate，PCS）前體對甲酚在腸道細菌內的合成，從而降低體內PCS的含量，通過抑制腸源尿毒素生成環節減輕CKD腎臟損傷［39］。縮泉益腎方可以上調擬桿菌門，下調厚壁菌門［40］。七味白術散抑制金黃色葡萄球菌、產氣桿菌和沙門氏菌，促進腸道酵母菌［41］。扶正化瘀降濁方通過調節芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、纏結真桿菌屬、Family_XIII_AD3011菌屬四種細菌生物標志物和腸源性有害代謝物，抑制炎癥反應和腎小管間質纖維化，減少了CKD早期的腎臟損傷［42］。諸多研究證明，中藥及復方在治療CKD上做出了巨大貢獻，為臨床應用提供了治療方向。

2.2中醫外治療法中醫外治療法也多用于臨床，與內治法相比，優勢在于：藥物不通過胃腸道等消化系統，不會被肝、腎等分解代謝。可防止首過效應，減輕藥物療效，還可避免藥物對其他器官產生不良影響［43］；其方法多樣、操作靈活簡單、效專力宏、直達病所、奏效迅速；能夠多途徑給藥，且安全性高，毒害性小［43］。中醫外治療法之灌腸療法最早見于《傷寒雜病論》中的“蜜煎導法”及“豬膽汁導法”。其有兩方面，一是可通腑利腸，以通二便，使濁毒從二便而去；二是使藥物經腸入肺，再入腎而發揮藥效，這與現代醫學的“腸-腎軸”理論有異曲同工之處［44］。

益腎泄濁方聯合中藥保留灌腸的中醫“內外同治”一體化治療方案能夠有效改善CKD患者癥狀，可通過調節“腸-腎軸”減輕內毒素血癥，保護腸道粘膜屏障，延緩CKD的進展［45］。益腎湯經結腸透析可降低CKD3-5期患者大腸桿菌水平，升高雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌水平。其可改善患者腸道微生態狀態，抑制體內微炎癥反應，延緩腎損傷，減輕患者臨床癥狀效果顯著［46］。除上述灌腸液外，仍有許多方劑被應用于此。諸多研究表明，中藥聯合結腸透析可增加CKD患者結腸毛細血管壁通透性及物質交換，排出體內毒素，改善殘余腎功能［46］。大黃附子湯既可通腑泄濁，且附子反佐之可減輕大黃之苦寒，使內蘊之濁邪從腸腑排出，可用以搶救尿毒癥［26］。

除灌腸療法外，常用的外治法還有艾灸療法。這是一種以艾為主要材料的方法，借灸火之溫和熱力，艾絨燃燒的溫熱刺激以及藥物的作用，通過透皮吸收和呼吸作用，刺激經絡，從而達到治療疾病的目的。艾灸中脘、關元和神闕等腹部穴位可以改善CKD患者排便困難、排便時間長等不適。艾灸腎俞等穴位聯合中藥及常規治療可以降低CKD患者血清肌酐、BUN、24h尿蛋白總量，升高血清白蛋白［47］。

3西醫治療

由于CKD患者會出現腎功能損傷，本該由腎臟排泄的尿毒素在體內積蓄，會進一步加速腎功能的減退［36］。尿毒癥毒素一般是根據其生化性質進行分類，分為：低水溶性分子（分子量<500 Da）即小分子尿毒素、較大的中等分子（分子量>500 Da）即中分子尿毒素和蛋白結合分子即蛋白結合類毒素［17］。其中，大多是腸源性尿毒素。這類腸源性尿毒素毒性更強，更難于被血液透析所清除［36］。清除這種毒素能明顯減緩CKD進展，改善患者預后。主要有以下幾種方法：（１）通過調節腸道菌群，降低此類毒素的合成，如益生菌和益生元。（２）口服腸道吸附劑，如活性炭吸附劑。（３）緩泄劑緩解便秘癥狀，如魯比前列酮［15］。

3.1益生菌益生元益生菌和益生元的使用是常見的治療方法［17］。有證據表明，益生菌和益生元可以在CKD中重建腸道微生物群的共生關系［48］。益生菌能夠改善動物和人的腸上皮屏障功能。益生菌由活菌組成，如乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌，通過食物或補充劑攝入，可改變腸道菌群，影響炎癥狀態，從而降低尿毒癥毒素的產生［17］。近年來，許多臨床試驗和實驗研究表明，益生菌可以調節宿主的代謝，通過改善血脂異常、血糖譜和血壓或CKD參數來改善全身性疾病表型。益生菌的效果與其抗炎、抗氧化和腸道調節特性有關［49］。益生元是能促進有益菌的生長和抑制其他菌群的一種碳水化合物［48，50］。如抗性淀粉（RS），對雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長有促進作用，增加代謝物生成，從而帶來許多有益健康的好處［51］。有研究表明［52］，在腎切除大鼠中補充RS2可導致雙歧桿菌增加，盲腸pH值和尿毒癥毒素產生減少，通過平衡擬桿菌門和厚壁菌門的比例，并改善腸道屏障完整性來恢復腸道微生物群落共生關系。

3.2口服活性炭活性炭吸附劑AST-120由直徑0.2-0.4毫米的多孔球形碳顆粒組成。其不溶于水和普通有機溶劑。AST-120可以吸附各種尿毒癥滯留溶質，降低毒素在肝臟的代謝，加速其前體化合物的代謝。AST-120是通過胃腸隔離來減少全身性腸源性尿毒素吸收［20］。口服AST-120可降低血清中除硫酸吲哚酚外的幾種尿毒癥滯留溶質的濃度，延緩CKD的進展［6］。藥用炭片是一種新型炭化高分子材料的腸道吸附劑，具有多孔結構，能夠從胃腸中吸附肌酐、尿酸等有毒物質。其不被分解，經腸道排出體外，使體內毒素隨之排出。這些毒素排出體外，不在體內循環，從而使其在體內的積存量降低，可改善因滯留的毒素引起的消化道癥狀，減緩腎功能損害［53-54］。

3.3緩瀉劑CKD患者可能會出現慢性便秘。魯比前列酮是一種氯離子通道激活劑，可促進自發排便。這是治療慢性便秘的一種安全有效的藥物［55］。魯比前列酮以加速腸源性尿毒素的排泄降低BUN濃度，減少血液中腸源性尿毒素的含量，也可以增加腸道益生菌，并防止腎小管間質損傷、腎纖維化和炎癥［15］。還可改善腸道微生物群以減緩CKD進展和尿毒癥毒素的積累［56］。

4小結

在西醫治療方面，近年來，CKD的治療策略旨在調節腸道微生物群，恢復共生關系，并促進CKD患者腸道來源的尿毒癥毒素的清除。以飲食方法改變腸道微生物群落的組成，來作為CKD的治療方法。益生菌、益生元、魯比前列酮都可以針對腸道菌群失調，以減輕尿毒素蓄積等方式而改善腎功能；活性炭吸附劑AST-120在國內應用較少；藥用炭片存在口感差、吞咽困難、容易導致便秘等缺點，部分患者不能堅持用藥。

在中醫方面，目前中藥攝入方式多以口服為主，需要經過胃腸道的消化吸收，其本身需要經腸道菌群發生反應而成為最終的有效成分，這與腸道生態環境有著密切聯系。中藥通過影響腸道菌群，產生藥理作用，對腸道結構屏障、微生物種類等產生改變，但其具體的干預機制仍然有待進一步探索；從已有文獻來看，目前僅有對少部分中藥作用于“腸-腎軸”的報告，如大黃、黃芪等。如何將其他作用于肺脾腎的中藥與“腸-腎軸”聯系起來，并探索其作用機制可以作為下一階段的探索研究的方向；中藥有一定的腎毒性，可能會為患者帶來腎臟的負擔，從而引起腎臟疾病的加重。利用中藥相殺或不同的炮制方法可以減輕其毒性，進一步增強治療的有效性，減少可能的治療風險，提高患者生活質量；外治法擁有法多靈活的優點，可以避免一定藥物的不良反應，且其能補內治之不足，內治與外治結合，可作為下一步研究的方向；中藥的研究規模常常比較小，仍然局限于動物實驗中，但動物模型難以完全還原人體腸道的生理狀態。擴大研究規模，進一步研究腸道微生物與CKD的作用機制，對臨床治療CKD有著重要意義。

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（收稿日期：2022-10-11）