肝豆靈聯合DMPS驅銅治療痰瘀互結型Wilson病患者平衡障礙的臨床研究

李悅悅　馬守亮

摘要：目的探討肝豆靈對聯合DMPS驅銅治療肝豆狀核變性（Wilson）痰瘀互結型患者平衡功能的影響。方法收集2021年10月-2022年3月安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心住院的痰瘀互結型Wilson病平衡障礙患者共60例，將60例患者隨機分為治療組（n=30）和對照組（n=30），對照組采用常規西藥排銅治療，治療組在對照組的基礎上加用肝豆靈。治療4個療程后，比較2組治療前后平衡功能、中醫證候積分、24h尿銅變化。結果治療后2組患者BBS 評分高于本組治療前（P<0.05），治療組患者BBS 評分高于對照組（P<0.05）；治療后2組患者TUGT評分低于本組治療前（P<0.05），治療組患者TUGT評分低于對照組（P<0.05）；治療后2組患者中醫證候積分低于本組治療前（P<0.05），治療組患者中醫證候積分低于對照組（P<0.05）；治療后2組患者24 h尿銅高于本組治療前（P<0.05），治療組患者24 h尿銅高于對照組（P<0.05）。結論肝豆靈聯合DMPS驅銅治療可以促進肝豆狀核變性痰瘀互結型患者平衡功能恢復，能顯著改善患者生活質量。

關鍵詞：wilson病；肝豆靈；平衡功能；痰瘀互結

中圖分類號：R742.4文獻標志碼：B文章編號：1007-2349（2023）05-0055-04

肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致肝臟及基底核損害為主的疾病［1］。患者主要表現為錐體外系癥狀，K-F環。錐體外系癥狀為最常見的首發神經癥狀［2］如肌張力障礙、平衡障礙和震顫等。Wilson病在中國的患病率高達約5.9/10萬［3］，其中以青少年兒童為多見。目前在臨床應中首推青霉胺進行排銅治療，但是在治療中可能會出現神經系統加重、白細胞減少、血小板減少等不良反應，且有時是不能逆轉的損害。二巰丙磺酸鈉注射液、二巰丁二酸臨床上也常用，但是長期使用可能導致肝損害、過敏等不良反應，且價格昂貴。經過前期大量研究發現，肝豆靈具有療效溫和、不良反應少的優點，如江海林等［4］通過臨床實驗肝豆靈片對痰瘀互結證的WD患者進行治療，結果發現能夠改善wilson 病患者腦區的rCBF部分功能，改善了神經系統的癥狀和體征。韓輝等［5］認為肝豆靈可促進銅負荷小鼠海馬神經干細胞增殖，因此肝豆靈與西藥驅銅治療在改善神經功能中發揮了一定作用。且中藥治療副作用少、復發率低、安全性高、低廉的價格可以減輕患者的經濟負擔。因此，使用中藥治療是非常重要的。本文旨在探討肝豆靈聯合DMPS（二巰丙磺酸鈉）驅銅治療對Wilson病伴平衡障礙方面的影響，選取于本院治療的60例Wilson患者進行研究，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般臨床資料 本研究選取2021年10月—2022年3月期間于安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心住院的痰瘀互結型Wilson病伴平衡功能障礙的患者60例，使用隨機分組法將其分為對照組和治療組，治療組30例，其中女13例，男17例；年齡18～36（22.8±7.6）歲；病程13～32（22.2±5.5）個月。對照組30例，其中女16例，男14例；年齡15～31（22.8±4.6）歲；病程1～36（19.4±8.2）個月。2組患者性別、年齡、病程分別進行比較，差異無顯統計學意義（P>0.05）。

1.2納入標準（1）符合《神經病學》［6］中Wilson病西醫診斷標準。（2）符合Wilson病中醫辨證診斷標準［7］。（3）年齡16～50歲。（4）經兩名主治醫師及以上職稱醫生仔細專科檢查確定有平衡障礙的患者。（4）受試者或家屬自愿簽署知情同意書。

1.3排除標準（1）患者合并嚴重精神障礙，不能協同完成者。（2）依從性差，沒有遵循規定標準而中斷治療者。（3）同時參加其他藥物臨床試驗。（4）孕婦及哺乳期女性。

1.4治療方法所有患者，在住院治療期間，囑咐低銅高蛋白飲食，對照組予以DMPS（20 mg/kg·d）溶入5%GS250 mL緩慢靜脈滴注基礎排銅治療，每日1次，連用6 d，第7 d給予口服葡萄糖酸鋅70 mg/片，280 mg/次，3次/d補鋅、10%葡萄糖酸鈣20 mL溶入5%GS100 mL緩慢靜脈滴注補鈣連用2 d，每個療程共8 d。治療組是在對照組的基礎上加用肝豆靈（安徽省中醫院院內制劑，皖藥制字：Z20050071，規格0.3 g/片）口服，1.5 g/次，3次/d。共4個排銅療程。

1.5觀察指標

1.5.1平衡功能（1）BBS平衡量表［8］：包含靜態和動態平衡，共 14個項目，總分 56 分，得分越高表明平衡功能越好。（2）TUGT 測試［9］：讓受試者先坐在背椅上，然后以其最快的速度站起來，向前行走3m，再轉身折返坐到背椅上，記錄整個過程所需要的時間，是一種比較快速評定患者平衡功能的測試。

1.5.2中醫證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［10］，對符合本次研究證型的中醫癥狀，根據無、輕、中、重分別評分 0～3分。

1.5.324 h尿酮檢測治療前后，告知患者早7時排空尿液，收集其后的尿液，至第二天晨7時止。記錄總尿量，并取5mL的尿液進行檢測。用GGX系列原子吸收分光光度測定尿酮水平。

1.6統計學方法采用SPSS 26.0統計學軟件進行統計分析，計量資料用（x±s）表達，用兩獨立樣本t檢驗比較合正態分布的計量資料；治療前后用配對樣本t檢驗對比。用相對數表達計數資料，組間比較采用χ²檢驗。P<0.05差異具有統計學意義。

2結果

2.12組患者治療前后平衡功能比較2組患者治療前BBS評分及TUGT評分差異無統計學意義（P>0.05），表明具有可比性；治療后2組患者BBS評分明顯升高及TUGT評分明顯下降，且治療組評分較對照組評分變化更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.22組患者治療前后中醫證候積分比較2組患者治療前中醫證候積分差異無統計學意義（P>0.05）；治療后2組患者中醫證候積分明顯下降且治療組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.32組患者治療前后24h尿銅比較2組患者治療前24h尿銅差異無統計學意義（P>0.05）；治療后2組患者24尿銅顯著升高，且治療后觀察組患者24h尿酮明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3討論

肝豆狀核變性是一種可治療的神經遺傳性疾病，但極易被誤診，常常會導致病情快速發展。研究表明，平衡功能是人體的一種重要功能，主要由中樞神經系統進行調控［11］，Wilson病患者銅主要沉積在錐體外系中的基底節區，當沉積在其中的底核-丘腦-皮質環路時，患者會出現走路姿勢不穩、肢體震顫、手足徐動等癥狀；另外小腦主要負責人體平衡功能，銅大量沉積在小腦會引起導致Wilson病患者肢體不協調及平衡功能障礙。

在祖國醫學上，一般從臨床表現將其歸屬于“顫病”“痙病”“黃疸”“水腫”等范疇［12］。銅在中醫上歸屬于津液，津液濡養皮膚肌肉、四肢百骸；病理上津液輸布障礙，導致津液不化，凝聚成痰［13］，中醫認為痰為有形之邪，易使氣機閉阻，使血液阻滯，日久化瘀，血瘀、痰濁往往易相互膠著，最終導致痰瘀互結。痰瘀易上擾清竅，從而腦竅失養，出現神志不清，行走不穩。經過長期研究發現，痰瘀互結是Wilson病最常見的臨床證型［14］，基于其中醫病機及銅毒之邪致病特點，安徽省中醫院肝豆狀核變性協作組研制出特色院內制劑肝豆靈。肝豆靈（基礎方由郁金、姜黃、丹參、莪術、雞血藤、澤瀉、大黃、黃連組成）中郁金有散瘀、利膽疏肝的功效；姜黃有行氣化瘀、通絡止痛的作用，兩者同用，起到活血散瘀、疏肝利膽之功，共為君藥。莪術活血化瘀，黃連解毒利濕，共為臣藥。丹參、雞血藤活血、祛風活絡。大黃排銅解毒、通腑利濕。莪術、澤瀉行氣血、化水濕。諸藥同用，起到消痰祛瘀、排銅解毒之功。

現代藥理學研究表明大黃提取物通過促進 Egrs、NGF及BDNF的表達，加速神經元的再生［15］。黃連提取物黃連素，通過調節Caspase通路途徑抑制腦細胞的凋亡［16］。丹參提取物丹參酮ⅡA對中樞神經系統具有一定的調節作用，可抑制神經元凋亡，增強抗氧化酶的活性，誘導Nrf2核異位［17］，降低反應性膠質增生從而保護腦組織。郁金、姜黃、莪術中均含有姜黃素類具有抗氧化、抗炎、抑制血小板凝聚的作用［18］。雞血藤、澤瀉、金錢草有效成分具有抗氧化能力［19-21］。

本研究結果顯示，肝豆靈聯合DMPS驅銅治療能使BBS評分、TUGT評分和中醫癥狀積分降低，24h尿銅增加，且治療組明顯優于對照組，由此可推測，肝豆靈聯合DMPS西藥驅銅治療可通過增加銅在腸道、尿道的排出，改善患者平衡功能障礙。且方中的多種藥物的成分具有抗氧化應激、保護腦神經等作用，因此筆者認為，肝豆靈聯合DMPS驅銅治療可以從保護腦神經的方面出發改善患者的平衡功能障礙。

以往Wilson病患者的研究主要集中在其發病機制、治療和臨床表現等方面，但平衡障礙是影響Wilson病患者生活質量的主要因素，但對此方面研究較少。本研究表明，肝豆靈和DMPS驅銅治療相結合，可以顯著改善Wilson痰瘀互結型患者的平衡功能。然而，肝豆靈的基本處方主要是以化痰祛瘀的方法來改善體內銅代謝的異常，為達到不同患者的需求，還要調整藥物的成分以滿足不同患者的個體化差異，從而提高臨床療效。

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（收稿日期：2022-08-16）