胃癌病人血小板參數和凝血指標與腫瘤遠處轉移及分期的相關性分析

吳珊，王冰

胃癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤之一，治療手段以手術及化療為主。胃癌病人治療方法的選擇及預后與腫瘤分期密切相關，準確的分期對于臨床實踐非常重要。近年來研究顯示，除了影像學和術后病理資料之外，血小板參數和凝血指標檢測對包括胃癌在內的多種惡性腫瘤的疾病診斷、分期預測及預后評估有指導意義［1-4］。本研究旨在探索血小板參數和凝血指標與胃癌遠處轉移及TNM分期的相關性，以期為臨床尋求更加敏感、經濟、便捷的輔助檢測手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018 年9 月至2021 年10 月安徽醫科大學第四附屬醫院收治的病理確診的原發性胃癌病人139 例，其中腺癌116 例、低黏附性癌7例、印戒細胞癌5例、神經內分泌癌3例、鱗癌2 例、黏膜內癌2 例、原位癌1 例和癌（無進一步分類）3 例。按照是否存在遠處轉移，分為有遠處轉移組和無遠處轉移組；根據第八版美國癌癥聯合委員會（AJCC）胃癌分期標準進行TNM 分期，分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期［5］。納入標準：有遠處轉移組為初治無手術機會的Ⅳ期病人或復發轉移病人，轉移部位有病理證實，或有CT、MRI、PET-CT 等影像學證實，近3個月內未接受任何抗腫瘤治療；無遠處轉移組為初治并行根治術病人，術前未接受任何抗腫瘤治療。排除標準：合并有其他惡性腫瘤、血液系統疾病、血栓栓塞性疾病及其他影響血小板和凝血功能的疾病病人；使用抗凝、止血類藥物，或影響血小板藥物的病人。滿足條件的病人全部入選。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 資料收集方法收集研究對象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、病理、轉移情況等資料，并從病理結果中提取病理類型、TNM 分期等數據；收集有遠處轉移組病人治療干預前和無遠處轉移組病人術前的血常規和凝血系列檢查結果。

1.3 統計學方法采用SPSS 16.0 統計軟件對數據進行統計分析。對定量資料進行正態性檢驗，滿足正態分布的計量資料采用±s描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布資料采用中位數（第25、75 百分位數）表示，即M（P25，P75），組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例（%）描述，采用χ2檢驗進行統計分析。采用Spearman 等級相關進行相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較共選取研究對象139 例，年齡（65.98±10.21）歲，范圍為35～85 歲，男性116 例，女性23 例。其中無遠處轉移組病人83 例，年齡（65.27±9.82）歲，范圍為35～84 歲，男性69 例，女性14 例；有遠處轉移組病人56 例，年齡（67.04±10.76）歲，范圍為36～85歲，男性47例，女性9例。兩組病人年齡、性別、有無吸煙史和飲酒史均差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 原發性胃癌病人139例一般資料比較/例（%）

2.2 血小板參數和凝血指標與胃癌病人遠處轉移的相關性在血小板參數分析中，有遠處轉移組病人血小板計數（PLT）、血小板/淋巴細胞數（PLR）水平均高于無遠處轉移組，差異有統計學意義；有遠處轉移組病人平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、大型血小板比率（P-LCR）水平均低于無遠處轉移組，差異有統計學意義；兩組之間血小板壓積（PCT）水平差異無統計學意義。在凝血指標分析中，有遠處轉移組病人纖維蛋白原（FBG）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）、國際標準化比值（PT-INR）水平均高于無遠處轉移組，差異有統計學意義；有遠處轉移組凝血酶時間（TT）水平低于無遠處轉移組，差異有統計學意義。見表2。

表2 原發性胃癌病人139例血小板參數和凝血指標水平比較

2.3 血小板參數和凝血指標與胃癌病人TNM 分期的相關性按照TNM 分期，Ⅰ期15 例、Ⅱ期21 例、Ⅲ期47 例、Ⅳ期56 例。進一步分析血小板參數和凝血指標與TNM 分期的相關性，結果顯示，在血小板參數中，PLT、PLR 與胃癌TNM 分期呈正相關，MPV、PDW、P-LCR 與胃癌TNM 分期呈負相關，PCT與胃癌TNM 分期無相關性；在凝血指標中，FBG、PT、APTT、PT-INR 與胃癌腫瘤分期呈正相關，TT 與胃癌腫瘤分期成負相關。見表3。

表3 原發性胃癌病人139例血小板參數和凝血指標與胃癌病人TNM分期的相關性分析

3 討論

腫瘤與止凝血關系密切，癌細胞產生和釋放促凝蛋白和纖溶蛋白，以及炎癥細胞因子［6］，有研究推測，癌細胞可能與止凝血過程中的任何步驟相互作用［7］。在臨床工作中，我們常常可以觀察到部分胃癌病人伴有血小板計數升高和止凝血指標異常，提示存在高凝狀態，而且這部分病人預后不佳，我們的研究正是對相關指標與胃癌轉移及分期的關系進行探索。

血小板是止凝血過程的關鍵因素，本研究發現伴有遠處轉移的胃癌病人血小板計數和PLR明顯升高，且血小板計數和PLR與胃癌TNM分期呈正相關。有研究顯示，癌癥病人的血小板計數與轉移和不良預后相關［8］，血小板增多和PLR升高與癌癥病人更差的生存［8-9］相關。現有的研究表明，血小板與腫瘤間存在復雜的相互作用：一方面，血小板可誘導腫瘤細胞產生上皮間充質轉化（EMT），獲得侵襲性表型，促進腫瘤細胞在血液循環中存活，在內皮阻滯、外滲，從而激活腫瘤的侵襲，促進腫瘤轉移；血小板可以保護腫瘤細胞免受人體免疫系統清除，并且通過維持增殖信號，抵抗細胞死亡，誘導腫瘤血管生成，促進腫瘤的生長和轉移。另一方面，腫瘤可以改變血小板行為，包括：直接誘導腫瘤-血小板聚集，觸發血小板顆粒和胞外囊泡的釋放，改變血小板RNA譜和血小板表型，以及促進血小板生成［10］。有相關研究發現，長期使用阿司匹林等低劑量抗血小板藥物可以抑制癌癥轉移［11］。

血小板參數結果各研究之間差異較大，甚至得到完全不同的結論。MPV 評估血小板的平均體積，而PDW 描述血小板體積的異質性，反映了血小板形態和活化。本研究發現，轉移與非轉移胃癌病人體內的血小板除了數量存在差異，其形態也發生變化；PDW、MPV 和P-LCR 與胃癌TNM 分期呈負相關。Zhang等［12］研究結果顯示，PDW下降可能提示更差預后。但關于PDW 與實體腫瘤的關系，目前尚不明確［13］。MPV在癌癥預后中的作用也存在爭議。有研究報道，MPV升高是早期結腸癌的不良預后因素［14］；而另一項研究認為MPV降低是食管癌總生存期的不良預后因素［15］。關于MPV和PDW的診斷價值，也有不同觀點，有研究者認為，相較MPV，PDW 可能是一個更為有價值的血小板參數［1］。這些不同的結論提示了血小板在腫瘤發生發展過程中變化的復雜性。

有學者推測，腫瘤產生多種因子導致高凝狀態，刺激血管內皮血栓的形成，在這一過程中血小板尤其是體積較大者發生消耗與破壞，可能這是導致MPV 的下降的原因之一［16］。而腫瘤導致的血小板活化與體積較大血小板的釋放又使得MPV 水平上升。血小板在體內的半衰期短，僅有7~9 d，快速的代謝周期可能使得這一動態變化過程更為復雜。而對于腫瘤病人而言，化、放療過程對骨髓功能的抑制使得血小板的生成進一步受到不同程度的影響，使得這一過程更加復雜。

有研究報道，腫瘤誘導的凝血可促進腫瘤的進展和轉移，腫瘤細胞可以通過纖維蛋白原和血小板形成較大的聚集物，它們被血小板和纖維蛋白原包裹，以逃避人體免疫系統的殺傷作用［17］。研究指出：纖維蛋白原和PLT水平對預測胃癌病人的生存有重要價值，術前伴有高纖維蛋白原血癥的病人可能提示預后較差［17］。本研究發現相似結論，伴有轉移的胃癌病人體內FBG 水平高于非轉移胃癌病人，FBG水平與胃癌TNM分期呈正相關。而在另一項食管鱗癌研究中，基于PLT、MPV和FBG三項指標的凝血指數是獨立于TNM分期之外的預測3年總生存率的重要因素［2］。因此，FBG可能在腫瘤轉移中發揮了重要作用，其他機制尚不完全清楚，有研究指出，FBG 可通過p-AKT/p-mTOR通路促進EMT發生［18］。

APTT試驗和PT試驗用于監測內源性和外源性凝血系統，PT-INR 是校正的PT 值，可比性更強。在癌癥中，PT 和APTT 可以縮短或延長［19］。我們的研究發現，伴有轉移的胃癌病人體內PT、INR 和APTT均延長，與TNM 分期呈正相關。有類似的臨床研究發現，PT 和INR 的延長與肺癌不良預后相關，APTT時間延長的肺癌病人也有生存率下降的趨勢［20］；術前PT和APTT水平升高是結直腸癌病人不良預后的預測因素［3］。我們的研究發現，TT 在轉移胃癌病人體內呈縮短趨勢，與TNM 分期呈負相關。據報道，食管鱗癌病人治療前TT 的縮短與較短的生存［21］相關，提示了TT縮短對于預測胃癌預后的可能價值。

凝血和纖溶系統在癌癥中的功能是十分復雜的，目前尚不清楚，血小板在這一過程中的作用也是近年研究的熱點，需要更多更深入的研究。

近年來，雖然胃癌在免疫治療方面有一定突破，但總體來說，治療效果仍有限，分析胃癌病人不良預后因素和尋找干預對策，進而改善預后一直是臨床和科研工作者的目標。TNM分期是目前臨床判斷預后的主要參照依據之一，胃癌的TNM 分期依賴病理結果與影像學檢查，對于有亞臨床病灶的病人無法準確分期，而目前液體活檢技術臨床尚不易普及，因此，尋找有效、方便的指標對預測胃癌分期、轉移及預后具有重要意義。血小板參數及凝血指標臨床容易獲得，我們的研究提示血小板參數與凝血指標可能成為推測胃癌預后的重要輔助檢測手段。另外，我們的研究提示血小板或凝血指標檢測結果尚在正常范圍不能排除亞臨床水平的凝血激活。提示臨床工作中需警惕無其他病因的血小板明顯升高和凝血指標異常，可能是腫瘤進展與不良預后的信號；臨床使用升血小板藥物也需更加謹慎。與此同時，我們的研究也存在一定的局限性，樣本量偏小及為單一機構的回顧性研究，需要開展更大規模的前瞻性研究來進一步闡明血小板參數及止凝血指標與胃癌預后的關系，及開展更多對機制層面的研究。