腸道微生態與腸梗阻發病研究進展

趙鐵華 劉強光 李亮 唐曉勇

摘要：腸道微生態是人體菌群的重要調節器，與結直腸癌、腸梗阻等腸道疾患乃至骨質疏松癥等全身疾病密切相關。腸道微生態的失衡影響腸道正常生理活動、免疫調節及內分泌平衡。腸梗阻是常見的外科急腹癥，很多病因可導致腸梗阻，其中腸道微生態失衡狀態亦會誘發腸梗阻發生。通過文獻查閱、結合本人臨床經驗及最新指南，將腸道微生態與腸梗阻關系進行闡述，以期從腸道微生態角度為該病防治提供理論依據及臨床決策提供參考。

關鍵詞：腸梗阻；腸道微生態；理論探討

中圖分類號：R378???????????????????????????? 文獻標志碼：A

腸梗阻是多種因素誘發腸道內容物通過障礙的一種常見腸道急腹癥，若不及時治療會導致一系列全身性病理改變，甚至危及生命。由于人類生活飲食習慣改變、疾病譜變化以及外科手術治療技術進步，腸梗阻病因也發生明顯變化。目前與腸梗阻發生有關最常見的病因依次為腸粘連、腫瘤及疝。近年炎性腸病而導致腸梗阻發生也呈上升趨勢，正確認識并了解腸梗阻病因及其變化趨勢有助于早期診斷與及時治療，改善病人預后。

腸道微生態在正常人腸道內定植大量細菌，它們不僅可以發揮多種生物學功能，而且與多種疾病有關。腸道微生態所含膳食多酚在能量代謝的調節中起著至關重要的作用，多酚可選擇性地調節易感微生物生長，并改變細菌酶活性，影響腸上皮細胞吸收和分泌，改變腸粘膜免疫系統[1]。研究發現腸道微生態參與了急性胰腺炎、腸道感染性疾病、腸易激綜合征等消化系統疾病發生和發展過程之中[2-4]。 1969年 Hicks[5]等學者就對非梗阻性腸梗阻與腸道菌群關系做了動物實驗探討，表明生長抑素聯合口服萬古霉素在肝移植術后腸梗阻中具有一定臨床治療效果，可平衡腸道微生態，改善術后腸梗阻[6]。腸道微生態可能在腸梗阻發病過程中具有重要作用，調節腸道微生態可能對腸梗阻治療具有一定臨床意義。

1腸道微生態基礎研究

1.1腸道微生態與腸粘膜屏障聯系

腸粘膜屏障是一種腸道天然屏障，可保護腸道防止細菌入侵，防止內毒素等有害物質透過腸粘膜進入血液[7]。腸粘膜屏障中包含有腸內正常寄生菌群的腸道內微生物群，對外來菌株有定植抵抗作用，起到了粘膜保護生物屏障作用。在腸道菌群失調，腸道微生態系統紊亂時，其屏障保護作用出現功能障礙，使細菌等輕易入侵而致病[8-9]，而腸道微生態是腸粘膜發揮正常生理功能的重要組成部分。當腸道微生態失衡時導致腸粘膜屏障功能障礙，便會誘發一系列腸道疾患。研究發現豚鼠術后腸梗阻（POI）模型會出現腸道細菌生態失調狀態，在手術前益生菌預處理可恢復有益細菌種類、丁酸鹽的產生，從而通過調節腸道菌群可預防腸梗阻發生[10]。而腸梗阻又可以誘發細菌易位，致使毒素透過腸粘膜屏障，加重腸梗阻甚至誘發全身炎癥反應綜合征[11]。維護腸道微生態平衡、防止細菌易位對腸道通透性和細菌易位有積極的影響。實驗表明金芝可通過修復腸道粘膜屏障損傷、平衡腸道微生態、保護經脂多糖治療的小鼠免于死亡[12]。腸道微生態的調節作用與腸道相關疾病相關，當前對腸道微生態與腸粘膜屏障的研究較少，有待進一步的基礎研究和多中心臨床研究。

1.2腸道微生態與炎癥反應內在聯系

研究發現糞便菌群移植可調節腸道菌群營養不良，激活膽堿能抗炎途徑。新型益生菌副干酪乳桿菌 Jlus66可以通過調節腸道菌群，降低氧化應激（OxS）和炎癥來改善非酒精性脂肪性肝疾病[13-14]。Alain Golay等[15]認為腸道菌群與人體炎癥及人體體重變化有關，腸道微生態與人體炎癥反應密切相關。腸道菌群中某些微生物致病作用已在動物實驗性結腸炎中得到證實，并認為其可能導致人類炎癥性腸病[16]。研究表明結直腸癌手術后患者血漿降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平變化與術后腸梗阻呈正相關，而 PCT、CRP、TNF-α是經典炎癥指標之一[17]。同時 PCT 顯示為急性期反應物，不同類型的腸梗阻均可引起血漿 PCT 水平升高，其中血管性腸梗阻患者的 PCT 濃度最高[18]。柴芩承氣湯加減聯合西醫常規治療腸梗阻，可抑制患者炎癥反應，調節人體免疫功能，并對胃腸道黏膜具有修復作用，其在腸梗阻治療中療效確切[19]。現代研究發現炎癥因子水平高低與腸梗阻疾病嚴重程度呈正相關，同時還發現部分藥物在對炎癥抑制的同時可以有效緩解腸梗阻，表明腸道微生態是人體免疫功能、炎癥反應的重要調節器，與炎癥相關腸梗阻疾病密切相關。

1.3腸道微生態與神經調節機制

胃腸運動受神經調節，其中自主神經系統、交感和副交感神經興奮抑制狀態的平衡是胃腸正常運動保障[20]。Georg B T Von Boyen [21]等報道了一例39歲神經源性腸假性梗阻女性患者，腸道粘膜和粘膜下活檢顯示在粘膜下層發現許多擴大的神經纖維鏈，沒有觀察到含有少量神經細胞小神經節，提示神經節減少，粘膜下神經叢有缺陷。為了研究慢性腸梗阻與神經元腸發育不良間的關系，學者在 Wistar 雄性大鼠模型中檢查了腸神經系統對長期腸梗阻反應，結果表明慢性腸梗阻可引起不同程度腸神經系統發育異常，其中就包括神經元腸發育異常組織學特征[22]。神經系統可誘發腸梗阻發生，腸神經系統改變導致腸蠕動變化，腸蠕動緩慢時便可出現腸梗阻[23]。B 型腸神經元發育異常是一種胃腸道神經肌肉疾病病理狀態，患者通常會出現腸道便秘、腸梗阻[24]。孤立性腸神經元發育異常的特征便是腸道梗阻或腹瀉，其病理組織學診斷是基于腸粘膜下叢增生，巨大神經節含有七個以上神經細胞，固有層和黏膜下血管及異位周圍乙酰膽堿酯酶活性增加[25]。在腹部外科手術中，胃腸道機械分離、牽拉、切割、探查等操作會激活抑制性神經反射，人體其它部位手術中未見到此反應[26]。胃腸道神經系統甚至全身神經系統變化都可能誘發腸梗阻等腸道疾患。

胃腸道交感神經遞質與腸道免疫系統、腸道微生態和腸神經膠質細胞之間存在重要作用，并且炎癥對交感神經元具有實質性影響[27]。腸道微生態與胃腸道功能交感神經調節密切相關，與腸梗阻之間具有相互作用。調節腸道菌群、維持腸道微生態平衡，可能會改善神經因素誘發的腸梗阻。

1.4腸道微生態與腸梗阻相關信號通路研究現狀

在 p38/MK2信號轉導途徑中，抑制術后腸梗阻模型中HuR表達可以有效抑制術后腸梗阻炎癥反應，HuR可作為預防和減輕術后腸梗阻的候選藥物靶點[28]。該信號轉導通路是否與腸道微生態有關、腸道微生態制劑能否通過該通路對腸梗阻起作用，尚未見有相關文獻報道。腸道微生態與人體炎癥反應有關，菌群的變化可能誘發或抑制炎癥反應，而HuR可通過 p38/MK2信號通路抑制腸梗阻炎癥反應，該通路可能與腸道微生態紊亂誘發的腸梗阻相關。后期可在 p38/MK2信號通路水平進行相關基礎實驗研究，為腸道微生態的角度防治腸梗阻提供理論依據。

腸梗阻相關信號轉導通路的研究較少，缺乏在分子生物學方面的相關研究。對腸道微生態相關信號轉導通路進行機制的研究，在相關信號轉導通路水平篩選出特異性的基因或蛋白，并進行藥物干預研究對腸梗阻防治具有一定臨床意義。

2腸道微生態與腸梗阻營養不良診治現狀

機體營養不良致使腸道功能物質吸收不足、腸蠕動緩慢、腸道正常的消化功能會減弱，導致腸梗阻。研究發現術前加強腸內營養可明顯降低術后腸梗阻發病率，與腸外營養相比較，可縮短住院時間、減少腸梗阻等并發癥發生[29]。術前營養支持可降低慢性放射性腸炎并腸梗阻患者腸造口率及術后并發癥發生率[30]。腸道菌群在調節5-氟尿嘧啶（5-Fu ）引起的營養不良大鼠肌肉代謝和促進肌肉能量產生中起著重要作用，這表明通過控制腸道菌群的體內平衡可以減輕化學療法誘導的肌肉消耗。營養不良與腸道菌群相輔相成、互為影響，腸道菌群失調與營養不良和血漿氨基酸水平降低有關[31-33]。

腸道微生態平衡是腸道菌群正常分布的前提，而腸道菌群是人體消化、吸收營養物質，進行人體代謝必不可少的物質，二者通過相互作用維護人體正常的生理機能。當腸道微生態失衡時會影響機體蛋白質、脂肪等生理必需物質吸收障礙，進而造成營養不良，營養不良狀態又會通過多種途徑誘發腸梗阻的發生。通過補充益生菌及必須營養物質在治療營養不良導致的腸道梗阻中具有一定臨床意義。

3腸道微生態研究臨床意義

腸道微生態與腸粘膜屏障功能相關，腸道微生態平衡是腸粘膜發揮屏障作用、防止細菌移位及毒素透過腸粘膜的基礎，同時腸道微生態與炎癥反應、神經調節等腸梗阻發病機制密切相關。腸道微生態相關機制均缺乏基礎研究、臨床研究及隨機對照研究（RCT）。

腸梗阻作為一種常見的外科急腹癥，如何進行預防和救治一直是學者和臨床醫生追求的目標。除了一般對癥處理、胃腸減壓、糾正水電解質紊亂、預防感染等常規治療之外，探索新生物制劑對該病治療亦具有重要作用。微生態制劑是根據微生態學原理，為調整微生態失調、保持微生態平衡、利用對宿主無害的正常微生物群成員或其促進物質制成生態制劑。微生態制劑可以改善腸道微生態平衡，通過改變生長條件及營養環境而刺激并加速益生菌的生長與繁殖，使益生菌作用能最大限度維持。研究表明腸梗阻后期可發生細菌易位和過度生長，高壓氧對其具有治療作用[34]。中醫藥在該病治療中也具有獨特優勢，內服外用、中西醫并重治療理念，相關中醫藥制劑都在該病治療中起到了重要作用。中藥顆粒、湯劑等不同劑型、不同成分的中藥制劑在腸梗阻的治療中起到輔助治療或主要治療的作用[35-36]。腸道微生態與腸梗阻發病的多種機制密切相關，對腸道微生態與腸梗阻某個發病機制進行深入研究或發掘生物制劑，調整腸道微生態，可能對腸梗阻甚至人體多種與腸道菌群有關的疾病具有一定意義和研究價值。

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