以羥基頻哪酮視黃酸酯（HPR）為主的護(hù)膚品改善皮膚早期老化征象的回顧性研究

趙慧敏 趙志祥 王雅玲 黃紫揚(yáng) 簡丹

[摘要]目的：探究以羥基頻哪酮視黃酸酯（Hydroxypina retinoate，HPR）為主要成分的非處方維A酸類護(hù)膚品在臨床上改善皮膚早期老化征象的有效性及安全性。方法：對72例使用以HPR為主要成分護(hù)膚品的早期老化就醫(yī)者進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果：使用4周后，44%的就醫(yī)者皮膚整體改善度在25%以上，其中膚色、紋理、皺紋、毛孔較使用前有顯著性改善（P＜0.01），并在使用8周后持續(xù)改善，且就醫(yī)者耐受性良好，常見的副作用為短暫性的輕度干燥、刺痛、紅斑。結(jié)論：以HPR為主要成分的護(hù)膚品對于皮膚早期老化征象具有明確改善作用，主要體現(xiàn)在膚色、紋理、皺紋的改善，其副作用相對可控。

[關(guān)鍵詞]維A酸；羥基頻哪酮視黃酸酯；皮膚老化；膚色；紋理；皺紋

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）05-0010-05

A Retrospective Study on the Improvement Of Early Aging Signs of Skin by Skin Care Products Based on Hydroxypinacone Retinoate

ZHAO Huimin，ZHAO Zhixiang，WANG Yaling，HUANG Ziyang，JIAN Dan

（Department of Dermatology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410008，Hunan，China）

Abstract： Objective? To explore the efficacy and safety of over-the-counter retinoic acid skincare products with hydroxypinone retinoate as the main component in improving the early aging signs of skin. Methods? A retrospective study was conducted on 72 early aging patients who used skin care products with HPR as the main component. Results? After 4 weeks of use， 44% of the patients had an overall skin improvement of more than 25%， in which the skin color， texture， wrinkles and pores were significantly improved compared with those before use （P＜0.01）， and continued to improve after 8 weeks of use， and the patients had good tolerance. The common side effects were transient mild dryness， tingling and erythema. Conclusion? We preliminarily believe that the skin care products with HPR as the main component have a clear improvement effect on the early aging signs of skin， mainly reflected in the improvement of skin color， texture and wrinkles， and the side effects are relatively controllable.

Keywords： retinoic acid; hydroxypinacone retinoate; skin aging; skin colour; texture; wrinkle

皮膚衰老作為系統(tǒng)性衰老的早期提示性指標(biāo)[1]，在衰老領(lǐng)域中一直受到研究者的重視。除了自然衰老以外，如何減緩皮膚老化也是皮膚科醫(yī)生和皮膚護(hù)膚品研發(fā)者所關(guān)注的問題。皮膚早期老化表現(xiàn)為皺紋、膚色暗沉、視覺和觸覺粗糙度增加（紋理改變、毛孔粗大）等[2]。早在20世紀(jì)80年代，就有研究證實(shí)外用維A酸軟膏可改善皮膚老化[3-4]。在抗老化外用制劑的研究中，大量的研究發(fā)現(xiàn)局部使用維A酸類藥物對減少老化損傷具有積極作用[5]；但其刺激性反應(yīng)[6]如紅斑、刺痛、灼熱等限制了維A酸的廣泛應(yīng)用。因此在抗老化外用制劑的研究中，研究者開發(fā)多種維A酸的衍生物，如視黃醇、視黃醛、視黃酸等，其中視黃醇被認(rèn)為是減緩衰老過程最有效的物質(zhì)之一[7]，這些衍生物雖然在一定程度上減輕了維A酸的刺激性[8]，但也不可避免地降低了維A酸的療效。研究表明，在同一濃度下，視黃醇改善皮膚老化的能力約比維A酸低10倍[9]；并且仍存在穩(wěn)定性差[6]的缺點(diǎn)。鑒于上述問題，有研究者將維A酸進(jìn)行包裹[10-11]或?qū)⒕SA酸衍生物與其他抗老化成分[12-13]組合成復(fù)合護(hù)膚產(chǎn)品來減少維A酸的刺激性，增加其穩(wěn)定性，同時(shí)增強(qiáng)其有效性。由于維A酸類護(hù)膚品的改進(jìn)技術(shù)各有不同，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其效果的差異性有一定指導(dǎo)意義。此外，有文獻(xiàn)顯示[14]，九項(xiàng)針對不同維A酸類非處方護(hù)膚品的隨機(jī)、雙盲、載體對照臨床試驗(yàn)中，四項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了含視黃醇的治療方法與載體在改善老化方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異；僅五項(xiàng)試驗(yàn)證明視黃醇可能僅對面部皮膚細(xì)紋有輕微的改善作用，這提示，有必要針對某一類產(chǎn)品進(jìn)行更加規(guī)范的臨床觀察。羥基頻哪酮視黃酸酯（HPR）作為一種較為新型的維A酸衍生物，是通過頻那醇修飾視黃酸活性基團(tuán)得到的。HPR作為新一代的維A酸類衍生物，被認(rèn)為在穩(wěn)定性、安全性和有效性方面較之前的衍生物更具優(yōu)勢。本研究就既往數(shù)據(jù)回顧性分析，研究以HPR為主要成分的非處方維A酸類護(hù)膚品在臨床上應(yīng)用的有效性及安全性，以期為后期進(jìn)行相關(guān)雙盲前瞻性實(shí)驗(yàn)提供基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究收集了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科門診2021年1月-2021年12月以改善皮膚早期老化為訴求的71例就醫(yī)者為研究對象，男女不限。見表1。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，獲取所有就醫(yī)者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)使用以HPR為主要成分的護(hù)膚品8周及以上并存在4周末及8周末回訪照片者；②就醫(yī)者同意相關(guān)研究者查看、使用其照片及其他資料并能接受電話或其他形式的回訪。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對該種護(hù)膚品的任何成分過敏者；②在1個(gè)月內(nèi)使用另一種試驗(yàn)藥物治療或計(jì)劃參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)者；③入組前3個(gè)月面部激光治療者；④入組前1個(gè)月使用其他美白、除皺、淡斑等產(chǎn)品者；⑤孕婦或哺乳期女性。

1.4 研究方法：就醫(yī)者早晚潔面后均使用以HPR為主要成分的護(hù)膚品（仙瑟A醇凍齡精華，山東煙臺仙瑟商貿(mào)有限公司，批號：YY40LK245，以下簡稱HPR）與基礎(chǔ)保濕霜護(hù)膚。由2名工作年限5年以上皮膚科主治醫(yī)師分別在就醫(yī)者使用HPR后4周、8周末，根據(jù)VISIA皮膚檢測儀（Canfield Scientific，F(xiàn)airfield，NJ， USA）及皮膚鏡（ARAM HUVIS Co.， Ltd. Korea）記錄數(shù)據(jù)，評估皮膚老化的改善情況?；€情況設(shè)為1，每減少0.1代表較基線改善10%，反之，每增加0.1代表較前加重10%。0即無改善；1%～25%即輕度改善；26%～50%即中度改善；51%～75%即明顯改善；＞75%即顯著改善。

1.5 觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)是面部皮膚整體改善情況以及膚色、紋理、皺紋、毛孔的改善程度。次要觀察指標(biāo)為評估受試者在使用HPR 4周、8周后皮膚敏感性、黑眼圈的變化以及就醫(yī)者對皮膚整體狀態(tài)改善的評估。

1.6 不良反應(yīng)：于使用HPR 4周、8周時(shí)進(jìn)行不良反應(yīng)記錄，詢問就醫(yī)者是否出現(xiàn)干燥、紅斑、刺痛、瘙癢等癥狀并記錄持續(xù)時(shí)間及相關(guān)處理措施。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對資料進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，就醫(yī)者使用HPR前后相關(guān)數(shù)據(jù)，若符合正態(tài)性檢驗(yàn)，則兩者比較采用配對t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)性檢驗(yàn)，則兩者比較采用配對秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 皮膚改善度：本研究共納入71例Fitzpatrick分型為Ⅲ～Ⅳ型的就醫(yī)者，在使用HPR 4周后，醫(yī)師對皮膚整體狀態(tài)的改善程度進(jìn)行評估，結(jié)果表明，38%和6%的就醫(yī)者分別有25%～50%（中度）和50%～75%（明顯）的改善，并且在8周時(shí)中度和明顯改善的就醫(yī)者人數(shù)繼續(xù)增加；就醫(yī)者的改善度評估結(jié)果與醫(yī)師評估結(jié)果相類似，兩者評估差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

2.2 早期老化指征：存在皮膚敏感狀態(tài)的就醫(yī)者5例，黑眼圈的就醫(yī)者10例。使用HPR 4周后，就醫(yī)者的膚色、紋理、皺紋、毛孔均有顯著性改善（P＜0.01）。其中51例（72%）就醫(yī)者膚色變白，50例（70%）的就醫(yī)者紋理和皺紋改善；并且，在使用8周后，就醫(yī)者的膚色、紋理、皺紋較4周末進(jìn)一步改善，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。此外，45%的就醫(yī)者在使用HPR 4周后毛孔較前縮小，密度較前降低；雖然8周后的毛孔改善數(shù)據(jù)并未與4周時(shí)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可觀察到改善趨勢。HPR使用前后就醫(yī)者皮膚早期老化相關(guān)指征的改變見圖2。典型病例見圖3～5。在10例黑眼圈人群中，有3例就醫(yī)者在使用HPR 8周后眼周色素較前變淡，典型病例見圖6；就醫(yī)者的皮膚敏感狀態(tài)均為輕度，使用HPR期間未觀察到面部紅斑的加重；有3例就醫(yī)者出現(xiàn)面部紅斑減輕，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng)：在71例就醫(yī)者中，有15例（21%）在最初1周內(nèi)出現(xiàn)輕微干燥以及刺痛感，13例（18%）出現(xiàn)一過性紅斑，上述癥狀僅出現(xiàn)在使用HPR時(shí)，在涂抹后數(shù)分鐘內(nèi)或增加保濕霜使用次數(shù)后上述癥狀隨即減輕或消失。

3? 討論

自20世紀(jì)80年代以來，維A酸被認(rèn)為是抗皮膚老化的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。多項(xiàng)研究顯示，維A酸可以通過抑制金屬蛋白酶誘導(dǎo)膠原合成和減少基質(zhì)膠原分解[16-17]致皮膚增厚，且影響黑色素代謝改善膚色。HPR作為一種新型的維A酸衍生物[18-19]，因其更少的刺激性、更高的穩(wěn)定性得到研究者的青睞。有研究利用人體皮膚體外模型[20]，比較了多種類視黃醇在抗衰老和刺激性方面的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)同等濃度下，HPR在基因轉(zhuǎn)錄層面的作用強(qiáng)于視黃醇等多種維A酸衍生物，且在濃度為10倍的情況下，細(xì)胞毒性更低。相對安慰劑處理，HPR顯著增進(jìn)了原膠原的合成，組織學(xué)檢查表明最高劑量的HPR作用比反式維A酸更強(qiáng)，但沒有增加皮膚的炎癥反應(yīng)。此外，HPR的安全性和耐受性也得到驗(yàn)證[21-22]。因此，HPR被認(rèn)為是一種可以替代維A酸用于皮膚抗衰老、但皮膚副作用更小的選擇。

本研究醫(yī)師評估的數(shù)據(jù)顯示，在使用HPR 4周后，44%的就醫(yī)者皮膚整體情況改善度在25%以上；其中51例（72%）就醫(yī)者膚色變白，光澤感增加。但在紫外線色斑圖上并未觀察到與標(biāo)準(zhǔn)圖相對應(yīng)的改善度，膚色的改善還可能與使用HPR后表皮增厚以及角質(zhì)層更加致密相關(guān)[23]。與基線相比，在71例就醫(yī)者中，50例（70%）皮膚紋理改善，甚至眼周細(xì)紋變淺；既往外用類視黃醇的組織病理也顯示，治療區(qū)域的皮膚可見真皮I型膠原密度增加[24]。32例（45%）就醫(yī)者毛孔密度的減少或在視覺上減少，這可能與皮膚油脂降低有關(guān)[25]；此外，該款護(hù)膚品中的輔助成分蝦青素，也具有降低皮脂含量的功效[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用8周后就醫(yī)者面部老化的情況進(jìn)一步改善，這與Tucker-Samaras[27]等進(jìn)行的為期8周的視黃醇保濕霜半臉研究相似。但是關(guān)于HPR類護(hù)膚品更長時(shí)間的療效觀察還需要深入研究。

研究表明，局部維A酸治療3～6個(gè)月可使光損傷皮膚的表皮產(chǎn)生劑量依賴性改善[28]，包括降低黑色素合成等。本研究表明，HPR類產(chǎn)品持續(xù)使用8周使用后不僅改善膚色，還改善了3例就醫(yī)者的黑眼圈。這在其他視黃醇類護(hù)膚品的觀察中也有類似報(bào)道[29]，被認(rèn)為可能與其抑制黑色素合成，增加眼周皮膚厚度相關(guān)。

目前玫瑰痤瘡人群中使用維A酸類產(chǎn)品導(dǎo)致敏感狀態(tài)[30]的狀況并不少見。本研究中對5例皮膚輕度敏感狀態(tài)就醫(yī)者的隨訪顯示，2例使用后1周內(nèi)出現(xiàn)輕度刺痛感、脫屑，在涂抹保濕霜后半小時(shí)內(nèi)消退，無明顯的潮紅或者紅斑加重。這提示該款產(chǎn)品在輕度敏感狀態(tài)人群中具有很好的安全性。當(dāng)然，也可能與實(shí)驗(yàn)所用護(hù)膚品內(nèi)的其他復(fù)合成分，如蝦青素[31-32]，羽扇豆醇[33]等有關(guān)。

綜上，以HPR為主的護(hù)膚品對面部早期皮膚老化征象存在明顯改善效果，但由于其為回顧性研究，在樣本量和研究時(shí)長上都存在不足。后期還需要進(jìn)行與該產(chǎn)品載體相比的前瞻雙盲平行實(shí)驗(yàn)來證明HPR這一維A酸類衍生物本身的生物學(xué)效應(yīng)及其臨床使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kohl E，Steinbauer J，Landthaler M，et al.Skin ageing[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（8）：873-884.

[2]Alexiades-Armenakas M.Rhytides laxity， and photoaging treated with a combination of radiofrequency， diode laser， and pulsed light and assessed with a comprehensive grading scale[J].J Drugs Dermatol，2006，5（8）：731-738.

[3]Albert M K，Gary L G，Ryoji H，et al.Topical tretinoin for photoaged skin[J].J Am Acad Dermatol，1986，15（4 Pt 2）：836-859.

[4]Weiss J S，Ellis C N，Headington J T，et al.Topical tretinoin improves photoaged skin. A double-blind vehicle-controlled study[J].JAMA，1988，259（4）：527-532.

[5]Sitohang I B S，Makes W I，Sandora N，et al.Topical tretinoin for treating photoaging： A systematic review of randomized controlled trials[J].Int J Womens Dermatol，2022，8（1）：e003.

[6]Mukherjee S，Date A，Patravale V，et al.Retinoids in the treatment of skin aging： an overview of clinical efficacy and safety[J].Clin Interv Aging，2006，1（4）：327-348.

[7]Zasada M， Budzisz E.Retinoids：active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments[J].Postepy Dermatol Alergol，36（4）：392-397.

[8]Draelos Z D，Peterson R S.A double-blind，comparative clinical study of newly formulated retinol serums vs tretinoin cream in escalating doses： a method for rapid retinization with minimized irritation[J].J Drugs Dermatol，2020，19（6）：625-631.

[9]Babcock M，Mehta R C，Makino E T.A randomized，double-blind， split-face study comparing the efficacy and tolerability of three retinol-based products vs. three tretinoin-based products in subjects with moderate to severe facial photodamage[J].J Drugs Dermatol，2015，14（1）：24-30.

[10]Kim J，Kim J，Jongudomsombat T，et al.The efficacy and safety of multilamellar vesicle containing retinaldehyde： A double-blinded， randomized， split-face controlled study[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（9）：2874-2879.

[11]Miura T，Takada A，Ooe M.Tretinoin cyclodextrin complex （RA/CyD） causes less irritation with an equal antiwrinkle effect compared with conventional tretinoin： clinical and histologic studies of photoaged skin[J].Aesthetic Plast Surg，2012，36（4）：971-981.

[12]Draelos Z D.Novel approach to the treatment of hyperpigmented photodamaged skin：4% hydroquinone/0.3% retinol versus tretinoin 0.05% emollient cream[J].Dermatol Surg，2005，31（7 Pt 2）：799-804.

[13]Anne B，Andre L V，Maria C I.A double-blind randomized study comparing the association of Retinol and LR2412 with tretinoin 0.025% in photoaged skin[J].J Cosmet Dermatol，2015，14（1）：40-46.

[14]Spierings N M K.Evidence for the efficacy of over-the-counter vitamin a cosmetic products in the improvement of facial skin aging：a systematic review[J].J Clin Aesthet Dermatol，2021，14（9）：33-40.

[15]Griffiths C E.Drug treatment of photoaged skin[J].Drugs Aging，1999，14（4）：289-301.

[16]Stratigos A J，Katsambas A D.The role of topical retinoids in the treatment of photoaging[J].Drugs，2005，65（8）：1061-1072.

[17]El-Domyati M M，Attia S K，Saleh F Y，et al.Effect of topical tretinoin， chemical peeling and dermabrasion on p53 expression in facial skin[J].Eur J Dermatol，2003，13（5）：433-438.

[18]Park H，Mun S，Kim Y R.UV and storage stability of retinol contained in oil-in-water nanoemulsions[J].Food Chem，2019，272：404-410.

[19]Temova R ?，?kufca P，Kristl A，et al.Retinoid stability and degradation kinetics in commercial cosmetic products[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（7）：2350-2358.

[20]Nora R，Thomas M.Antiaging effects of retinoid hydroxypinacolone retinoate on skin models[J].J Am Acad Dermatol，2018，79（3）：AB44.

[21]Bettoli V，Zauli S，Borghi A，et al.Efficacy and safety of a 12-month treatment with a combination of hydroxypinacolone retinoate and retinol glycospheres as maintenance therapy in acne patients after oral isotretinoin[J].G Ital Dermatol Venereol，2017，152（1）：13-17.

[22]Villani A，Annunziata M C，Cinelli E，et al.Efficacy and safety of a new topical gel formulation containing retinol encapsulated in glycospheres and hydroxypinacolone retinoate， an antimicrobial peptide， salicylic acid， glycolic acid and niacinamide for the treatment of mild acne： preliminary results of a 2-month prospective study[J].G Ital Dermatol Venereol，2020，155（5）：676-679.

[23]Mukherjee S，Date A，Patravale V，et al.Retinoids in the treatment of skin aging： an overview of clinical efficacy and safety[J].Clin Interv Aging，2006，1（4）：327-348.

[24]Bagatin E，Goncalves H S，Sato M，et al.Comparable efficacy of adapalene 0.3% gel and tretinoin 0.05% cream as treatment for cutaneous photoaging[J].Eur J Dermatol，2018，28（3）：343-350.

[25]King K，Jones D H，Daltrey D C，et al.A double-blind study of the effects of 13-cis-retinoic acid on acne， sebum excretion rate and microbial population[J].Br J Dermatol，1982，107（5）：583-590.

[26]Tominaga K，Hongo N，Karato M，et al.Cosmetic benefits of astaxanthin on humans subjects[J].Acta Biochim Pol，2012，59（1）：43-47.

[27]Tucker-Samaras S，Zedayko T，Cole C，et al.A stabilized 0.1% retinol facial moisturizer improves the appearance of photodamaged skin in an eight-week， double-blind， vehicle-controlled study[J].J Drugs Dermatol，2009，8（10）：932-936.

[28]Weinstein G D，Nigra T P，Pochi P E，et al.Topical tretinoin for treatment of photodamaged skin. A multicenter study[J].Arch Dermatol，1991，127（5）：659-665.

[29]Ye Y，Li Y，Bi T，et al.Improvement of urban eye skin in Chinese female by supramolecular retinol plus acmella oleracea extract-containing product[J].J Cosmet Dermatol，2021（8）：3416-3422.

[30]Babina M，Artuc M，Guhl S，et al.Retinoic acid negatively impacts proliferation and mctc specific attributes of human skin derived mast cells， but reinforces allergic stimulability[J].Int J Mol Sci，2017，18（3）：525.

[31]Chang M X，Xiong F.Astaxanthin and its effects in inflammatory responses and inflammation-associated diseases： recent advances and future directions[J].Molecules，2020，25（22）：5342.

[32]Ito N，Seki S，Ueda F.The protective role of astaxanthin for uv-induced skin deterioration in healthy people-a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J].Nutrients，2018，10（7）：817.

[33]Pereira Beserra F，Sérgio Gushiken L F，Vieira A J，et al.From inflammation to cutaneous repair： topical application of lupeol improves skin wound healing in rats by modulating the cytokine levels，NF-κB，Ki-67，growth factor expression，and distribution of collagen fibers[J].Int J Mol Sci，2020，21（14）：4952.

[收稿日期]2022-07-18

本文引用格式：趙慧敏，趙志祥，王雅玲，等.以羥基頻哪酮視黃酸酯（HPR）為主的護(hù)膚品改善皮膚早期老化征象的回顧性研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：10-14.