葡萄糖激酶激活劑研究進展可視化分析*

李 杰，錢 麗，施曉卉，倪 磊，柳春娣，蔣志濤

（江蘇省張家港市中醫醫院，江蘇張家港 215600）

《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，2 型糖尿病（T2DM）患者血糖控制欠佳時可單用或聯用多種不同機制降糖藥。但當前可選降糖藥均無法長久控制血糖，故仍需具有全新作用機制的降糖藥作為補充治療。葡萄糖激酶（GK）為葡萄糖代謝限速酶，在維持血糖平衡方面有重要作用，主要分布在肝臟和胰腺，在肝臟決定葡萄糖的利用和糖原合成速率，在胰島β細胞調控胰島素的分泌速率［1］。2022 年10 月8 日，全球首款葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀正式獲國家藥品監督管理局批準上市，在此，利用CiteSpace 對GKA 相關文獻進行文獻計量學和可視化分析，以了解該領域的研究現狀及發展趨勢。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以Web of Science（WOS）核心合集為數據來源，檢索式（TS）=（“glucokinase activators”OR“GKA”），文獻類型限定為“Article”OR“Review”，語種不限，檢索時限為各數據庫自建庫起至2022 年4 月30 日。共檢索到與主題相關的文獻534篇，剔除重復文獻后得到533篇。

1.2 研究方法

從WOS數據庫下載完整記錄和引用參考文獻的.txt及. ciw 格式數據。將后者導入EndNote X9 軟件中進行文獻閱讀，查找重復文獻及文獻丟失信息（如作者、發表年份等），并于. txt 格式數據中進行修正；將修正后的.txt 數據導入CiteSpace 6.1.R2 軟件，進行可視化分析，并繪制科學知識圖譜。參數設置，時間分區（time slicing）為1991年至2022年，時間切片為1年，其他參數采用默認設置。為保證知識圖譜的完整性，不對其進行修剪。對年發文量進行分析，并建立國家或地區合作網絡、研究機構合作網絡、作者合作網絡等圖譜。

2 結果

2.1 年發文量統計

1991 年，DETHEUX 等［2］對作用于肝臟葡萄糖激酶的調節蛋白進行的動力學研究，為WOS 收錄的首篇GKA 相關文獻。1991 年至2004 年，年發文量整體偏少，且均未超過10 篇；自2004 年起，年發文量整體呈增長趨勢，2013年達峰值（50篇）；此后，年發文量開始回落，并基本保持穩定。截至2021 年，年均發文量約為17 篇（因2022 年數據僅統計至當年4 月，故不納入分析），相較于其他研究熱點，年發文量并無明顯特點。詳見圖1。

圖1 葡萄糖激酶激活劑研究年發文量趨勢Fig.1 Annual quantity of publications of GKA research

2.2 國家（或地區）合作網絡

發文量排名前5 的國家（或地區）分別為美國（226 篇）、英格蘭（76 篇）、日本（58 篇）、中國（54 篇）、印度（42篇），中介中心性排名前5的國家（或地區）分別為美國（0.70）、英格蘭（0.44）、比利時（0.34）、沙特阿拉伯（0.23）、德國（0.21）。在該領域成果較多的國家，均有很強的藥物創新研發或仿制能力。由國家（或地區）合作網絡圖譜（圖2，圓圈半徑和字體越大表示發文量越多，節點間的連線越粗表示合作越緊密，節點最外層的紫色程度越深代表該節點中心性越大）可見，美國的發文量和中心性均較其他國家領先，并與英格蘭、德國等國家合作密切，說明美國對GKA 的開發有促進作用。我國關于GKA 的首篇文獻出現在2006 年，文獻總量也較多，但與其他國家合作較少。

圖2 國家（或地區）合作網絡可視化分析圖譜Fig.2 Visual analysis of country-（or region-）cooperation network

2.3 機構合作網絡

發文量排名前5 的研究機構分別為羅氏公司（37 篇）、阿斯利康公司（34篇）、輝瑞公司（33篇）、賓夕法尼亞大學（24篇）、安進公司（16篇）；中心性排名前5的研究機構分別為羅氏公司（0.09）、賓夕法尼亞大學（0.07）、輝瑞公司（0.06）、禮來公司（0.06）、牛津大學（0.06）。羅氏公司、賓夕法尼亞大學和輝瑞公司在GKA研究領域占據核心地位。由機構合作網絡圖（圖3）可見，在創新藥研究領域，基本形成了以羅氏公司、阿斯利康公司、輝瑞公司等為中心的合作關系網，但各公司之間合作較少。國內，中國科學院發文量最多（10篇），但僅與少數國內研究機構（如中國醫學科學院、復旦大學）有合作交流。

圖3 機構合作網絡可視化分析圖譜Fig.3 Visual analysis of institution - cooperation network

2.4 作者合作網絡

發文量較多（≥10篇）的作者團隊分別為羅氏公司的GRIMSBY（24 篇），賓夕法尼亞大學的MATSCHINSKY（23 篇），萬有制藥的EIKI、羅氏公司的SARABU（均為13 篇），京都大學的NISHIMURA、輝瑞公司的PFEF?FERKORN、紐卡斯爾大學的AGIUS（均為11 篇），萬有制藥的OHYAMA、賓夕法尼亞大學的BUETTGER、輝瑞公司的ZHANG、輝瑞公司的LITCHFIELD（均為10篇）；所有作者團隊的中心性均不高，最高的AGIUS 團隊僅為0.05。由作者合作網絡圖譜（圖4）可見，合作網絡分為多個獨立的中心，羅氏公司的GRIMSBY、SARABU 與賓夕法尼亞大學的MATSCHINSKY 團隊合作較密切；日本萬有制藥的EIKI 與京都大學的NISHIMURA 團隊聯絡較多，但不同中心之間合作并不密切。

圖4 作者合作網絡可視化分析圖譜Fig.4 Visual analysis of author - cooperation network

2.5 期刊共被引分析

共被引頻次排名前10的期刊見表1，共被引網絡關系見圖5［影響因子（IF）為近5年的平均值］。可見，GKA的基礎研究多來源于頂級期刊，說明GKA 作為研究熱點已獲學術界重視。

表1 共被引頻次排名前10的期刊Tab.1 Top 10 journals with higher co-citation frequency

2.6 文獻共被引分析

文獻共被引分析結果見表2。被引頻次最高的文獻為MATSCHINSKY 團隊在Nature Reviews Drug Discovery發表的綜述［3］，其系統評估了GKA 在糖尿病治療中的潛力，并對其未來研究方向給出了建議；同時，該團隊也是發文量較多的團隊之一。

表2 共被引頻次排名前10的文獻Tab.2 Top 10 studies with higher co-citation frequency

2.7 關鍵詞分析

2.7.1 關鍵詞共現

關鍵詞共現網絡見圖6。出現頻次排名前10的關鍵詞分別為GKA（168 次）、葡萄糖（75 次）、發現（64 次）、肝（52次）、調控蛋白（47次）、糖尿病治療（45次）、T2DM（44 次）、激活劑（43 次）、胰島素抵抗（37 次）、胰島素分泌（37次）。可見，目前關于GKA的臨床療效研究主要集中于T2DM，而針對1型糖尿病（T1DM）的臨床研究尚未大規模開展；肝臟在GKA 的研究中占有重要地位。中介中心性> 0.1 的關鍵詞有6 個，分別為GKA（0.33）、葡萄糖（0.18）、調控蛋白（0.14）、糖尿病治療（0.13）、肝（0.12）及胰島素抵抗（0.11），提示以這6個關鍵詞為中心展開的研究較多。

圖6 關鍵詞共現網絡可視化分析圖譜Fig.6 Visual analysis of keyword co - occurrence network

2.7.2 關鍵詞突現

由關鍵詞突現分析圖譜（圖7）可見，大量關于GKA的研究起步于2003 年。2003 年至2010 年，突現詞分別為葡萄糖穩態、異構調節、糖代謝、胰島素分泌，可見這一階段主要內容為構效關系研究，探尋可激活葡萄糖激酶調控蛋白的藥效團結構，從而在葡萄糖穩態中發揮作用。2012 年至2020 年，突現詞分別為治療、臨床候選、糖尿病、抑制劑、衍生物、發現，這一階段的研究熱點是發現新的且具有治療價值的GKA，并于臨床中驗證。其中，糖尿病這一突現詞從2016年持續到2022年，可見今后的熱點仍是GKA治療糖尿病的臨床療效觀察。

圖7 關鍵詞突現分析圖譜Fig.7 Keyword burst analysis

3 討論

3.1 發文量

2003 年，GRIMSBY 等［4］合成得到了世界首個GKA（RO-28-1675）并在Science發表，該抑制劑能促進肝臟對葡萄糖的攝取，降低模型鼠的血糖水平，并預測GKA將成為一類全新的降糖藥。GKA此后迅速成為研究熱點，致使2004年相關文獻發文量激增。但隨著研究的深入，科研人員發現很多GKA 的療效及安全性存在問題。2013 年，MATSCHINSKY 等［3］總結了GKA 存在療效隨時間的推移而逐漸消失及低血糖發生率較高的重大問題，致使很多GKA 被終止研究。之后，GKA 的研究漸趨于理性，僅少數經結構優化的GKA 仍在進行臨床試驗。由發文量變化可知，對于GKA的研究已進入穩定期。

3.2 研究現狀

雖然與GKA 相關的化合物專利申請已超過70個［5］，但目前僅數個進入到Ⅱ期及更遠的臨床試驗階段［6］。Piragliatin 是由羅氏公司研發的首個進入臨床試驗的GKA，研究結果顯示，其能降低空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖，但會加重肝臟代謝而引發安全問題，已終止于Ⅱ期臨床試驗［7］。MK - 0941 由默克公司研發，Ⅲ期臨床試驗結果顯示其能顯著降低餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白（HbA1C），對FBG 水平影響微弱，但其存在低血糖發生率升高、三酰甘油水平升高及降糖效果不持續的問題，最終被放棄［8］。AZD1656 是阿斯利康公司研發的GKA，Ⅱ期臨床試驗結果顯示，其降糖效果及低血糖發生率均較理想，但在延長試驗中，AZD1656 降糖效力減弱，最終也被放棄［9］。PF-04937319是由輝瑞公司研發的GKA，Ⅱ期臨床試驗結果顯示，與西格列汀比較，PF-04937319 聯用二甲雙胍在降低FBG 和HbA1C方面有優勢，但低血糖發生率也相對較高［10］。目前，PF -04937319 的研發和商業開發權利已轉讓給中國的派格生物醫藥公司（藥品代號改為PB - 201），據其官網介紹，PB - 201 在中國已獲批開展針對T2DM 的Ⅲ期臨床試驗。TTP399 是由VELLA 等設計的GKA，Ⅱ期臨床試驗結果顯示，其在降低HbA1C的同時，并不升高低血糖發生率和血脂水平［11］。目前唯一獲批上市的GKA是由南京鼓樓醫院朱大龍教授團隊牽頭研究的肝臟胰腺雙重激活劑多格列艾汀，該藥歷經10 年，完成了治療糖尿病的Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗［12］。有2 項Ⅲ期臨床試驗結果顯示［13-14］，多格列艾汀單藥治療及聯合二甲雙胍治療T2DM 均顯示出了長期穩定的療效和良好的安全性與耐受性。

3.3 研究趨勢

關鍵詞突現分析顯示，GKA的研究熱點經歷了2個階段，第一階段是藥效團結構優化研究，第二階段是在構效關系研究的基礎上進行臨床試驗驗證，尋找兼顧臨床療效和安全性的新GKA。根據藥效團結構中心的不同可將GKA 分為四大類：碳中心類、芳香環類、氨基酸類和其他類［15］。藥代動力學研究顯示，當GKA 與底物親和力α值（底物濃度的變化倍數）控制在0.04 ～0.1之間，穩定酶最大結合速率β 值（最高酶催化速率的變化倍數）為0.8～1.8 時，低血糖發生率較低［16］。按作用臟器的不同，GKA 可分為胰腺肝臟雙重激活劑和肝臟選擇性激活劑［15］。前者的特點是降糖效果明顯，但低血糖風險高；后者的特點是低血糖風險低，但長期使用會加重肝臟的負擔。多項探索試驗發現，GKA 的化學結構與胰島細胞功能和肝臟脂代謝有潛在相關性［17-18］，可通過結構優化在療效和安全性方面找到平衡點。多格列艾汀就是基于此理念設計開發的，并憑借2項Ⅲ期臨床試驗的優異結果成功獲批上市。肝選擇性激活劑TTP399 的Ⅱ期臨床試驗數據顯示其具有很大潛力，但目前還缺少Ⅲ期臨床試驗數據。最新研究發現作為胰島素輔助治療時，TTP399 還可改善T1DM 患者的血糖，而不升高低血糖發生率［19］，這也為GKA 的研究提供了新方向。

3.4 小結

本研究中通過文獻計量學方法，對近30 年GKA 相關文獻進行了綜合分析，全面挖掘了GKA 的研究現狀及熱點。多格列艾汀的成功上市也證明，該領域未來的研究趨勢將轉向候選GKA的臨床療效驗證。