TACE聯合靶向藥物治療肝細胞癌的研究進展

彭博　黃贊松　袁敏　文麗珍

【摘要】 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發病率及致死率在我國均居于前列，已經嚴重危害我國人民的生命健康。對于HCC的治療方面，僅20%早期發現及診斷的HCC患者有機會接受手術切除、肝臟移植或射頻消融治療等根治性治療，而更多的晚期HCC患者無法進行根治性治療，只能被動選擇非手術治療。經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公認為是HCC非手術治療的主要方法之一，但單純接受TACE治療效果不佳且容易導致血管增生并腫瘤復發，分子靶向藥物通過抑制血管增生從而發揮治療作用，目前已有眾多關于靶向藥物治療HCC的臨床試驗報道，TACE和分子靶向藥物的作用呈現為互補的關系，二者的聯用可改善HCC患者的預后，而如何進一步提高TACE聯合靶向藥物治療效果成為亟待解決的臨床問題。本文對TACE聯合靶向藥物治療HCC的研究進展進行綜述，為臨床HCC患者的診療提供參考。

【關鍵詞】 肝細胞癌 肝動脈化療栓塞 靶向治療 聯合治療

Research Progress of TACE Combined with Targeted Drugs in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma/PENG Bo， HUANG Zansong， YUAN Min， WEN Lizhen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -183

[Abstract] The incidence rate and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are in the forefront in China， which has seriously threatened the life and health of Chinese people. However， only 20% of HCC patients early detected and diagnosed have the opportunity to receive radical treatment such as surgical resection， liver transplantation or radiofrequency ablation， while more patients with advanced HCC cannot undergo radical treatment， which can only passively choose non-surgical treatment. Transarterial chemoembolization （TACE） is currently recognized as one of the major non-surgical treatment of HCC. Nevertheless， TACE alone has a poor effect and can lead to angiogenesis and tumor recurrence. Molecular targeted drugs paly a therapeutic role by inhibiting angiogenesis. So far， there had been reported a number of clinical trials involving targeted drugs for the treatment of HCC. The combination of TACE and molecular targeted drugs shows good synergistic results. It raises new hope for improving the prognosis of patients with HCC and how to further improve the therapeutic effect of TACE when combined with targeted drugs， which has become an urgent clinical issue. This article reviews the research progress of TACE combined with targeted drugs in the treatment of HCC in order to provide references for the diagnosis and clinical treatment of HCC.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Transarterial chemoembolization Targeted therapy Combined treatment

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.041

原發性肝癌是全球最常見的腫瘤性疾病之一，其中又以肝細胞癌（HCC）最常見，發病率高，在所有腫瘤中排第五位，死亡率高，在所有腫瘤中排第二位，同時，我國也是世界上肝細胞癌發病率最高的國家，2020年我國的新發病例占全世界新發病例數量的45%以上[1]。目前HCC已是我國人民健康一大威脅。早期HCC尚有機會采取治性診療手段，5年生存率可達50%～75%[2-3]。但早期HCC的癥狀不明顯，極難明確診斷，多數患者中晚期才出現癥狀并在醫院得到診斷，介入治療為無手術機會中晚期HCC患者的重要治療手段，其中以經肝動脈化療栓塞（TACE）治療為主要手段，在HCC的綜合治療中，具有不可替代的作用[4]，但患者單純接受TACE治療后易復發，造成HCC在我國總體療效較差，單純行TACE治療的患者5年總體生存率不足15%[5]。近年來有多項研究表明TACE和靶向藥物聯用較單純接受TACE治療的HCC患者可達到更少的術后不良反應和更低的復發率，這使HCC患者在治療上有了更多的選擇，本文就此做一綜述。

1 TACE治療現狀

TACE在1977年開始應用于HCC的治療。在50多年后的今天，TACE已成為HCC的一線治療方法[6]。簡要概述TACE治療，為在最接近腫瘤的部位使用化療藥物及栓塞腫瘤主要的供血血管。化療藥物經由肝動脈灌注可在病灶處達到最大濃度，從而減少藥物的全身副作用。同時，栓塞劑能阻斷腫瘤的血供，導致腫瘤組織缺血缺氧進而壞死。目前，TACE被公認為巴塞羅那臨床HCC（BCLC）分期系統B期肝細胞癌患者的一線治療方法[7]。TACE在抑制腫瘤生長，提高患者生存率等方面取得了較為顯著的療效。

目前已有的研究表明：TACE通過栓塞腫瘤病灶的主要供血血管從而發揮治療效果[8]，因此其對血供豐富的HCC療效較好，而對血供差的HCC效果差，同時TACE治療后復發也是困擾臨床的一大難題。修喆等[9]通過回顧性研究98例經TACE治療的HCC患者臨床資料，得出98例TACE治療患者中復發63例，占64.29%。Liu等[10]研究了HCC患者TACE前后血清缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和血管內皮生長因子（VEGF）的水平，結果顯示40例接受TACE的HCC患者血液中HIF-1α和VEGF的水平明顯高于對照組。且TACE治療后第1天，血中HIF-1α和VEGF的水平均達到最高數值。TACE后1周，血中HIF-1α和VEGF的水平下降，但在數值上仍顯著高于TACE治療前。另一項研究表明，單純TACE治療后升高的血管生成相關分子，如HIF-1α和VEGF局部增多可刺激腫瘤重新生長，從而導致腫瘤復發[11]。同時TACE治療本身不是根治性治療措施，治療后局部仍然可能有癌細胞存活，所以腫瘤容易治療后再次發生[12]。

2 靶向藥物的治療現狀

隨著近年分子生物學的快速發展，分子靶向藥物的出現為腫瘤內科治療帶來了全新的治療方案。目前，分子靶向藥物已成為當前腫瘤治療的重要方法。自1997年美國食品藥品監督管理局批準了第一個靶向腫瘤藥物：利妥昔單抗以來，已過去25年的時間，目前已有超過100種分子靶向藥物可供臨床選擇。靶向藥物的主要機制為抑制腫瘤細胞關鍵信號轉導通路的傳導或者減少腫瘤組織的血管生成，從而達到減緩腫瘤細胞的擴增、延緩腫瘤組織增大的目的[13]。目前常用的靶向藥物大部分是通過抑制血管生成，從而抑制腫瘤。血管產生是HCC的產生及發展中的關鍵一環[14]，與傳統藥物相比分子靶向藥物具有更好的靶向性、更高的特異性、更低的耐藥性、更好的療效及更少的副作用等優勢，目前臨床常用的上靶向藥物分為一線藥物，如索拉非尼（Sorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib），二線藥物，如瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。參照文獻[15-23]匯總常用靶向藥物的起效途徑、副作用及特點，見表1。

多數腫瘤靶向藥物使用一段時間后會出現耐藥現象，從而療效下降，其發生機制非常復雜。目前可能的耐藥機制是BRAF基因融合突變和癌細胞中ABCB1基因高表達有關，降低藥物結合親和力、加速藥物的排除進而降低療效[24]。

3 TACE聯合靶向藥物的突破

TACE聯合靶向藥物綜合治療，治療效果比單一治療效果更佳[25]。單純的TACE治療后腫瘤局部促血管生成因子增多，導致血管增生，進而腫瘤復發，所以能抑制TACE術后局部促血管生成因子生成的靶向藥物能發揮良好的協同治療作用。同時，靶向藥物還可精準抑制腫瘤部位的血管生成，從而使腫瘤滅活更徹底，進一步降低腫瘤復發及轉移的概率[26]，同時TACE的治療效果也減少了靶向藥物的用量，減輕了藥物副作用，從而延長患者的總生存期及改善患者的預后[27]。

索拉非尼是第一個被批準用于HCC的靶向藥物，它與TACE聯合使用的研究也是最早開始的。2020年Kudo等[28]研究發現，索拉非尼聯合TACE組的無進展生存期（25.2個月）明顯高于單用TACE組的無進展生存期（13.5個月）（P=0.006），且二者的聯用能延緩HCC患者病情的進展。2021年進行的一項評估TACE加索拉非尼聯合療法對不可切除HCC的療效和安全性的Meta分析從9項研究中確定了總共3 868例患者（TACE加索拉非尼對比單用索拉非尼，1 181 vs. 2 687），結果表明，TACE聯合索拉非尼聯合治療顯著提高患者的總生存期，應被推薦為不可切除HCC的最佳治療選擇[29]。同年的一項薈萃分析側重于確定TACE加索拉非尼對比單用TACE治療的療效和安全性，結果顯示結果：與TACE治療原發性HCC相比，TACE聯合索拉非尼可改善分別提高患者的1、2、3、5年總生存率（OS），并提高疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）[30]。

TACE聯合侖伐替尼的研究開始于2017年，王洪云[31]通過對比30例TACE聯用侖伐替尼的患者與30例單純接受TACE治療的患者得到結論：聯用組的臨床總有效率為53.33%，顯著優于TACE組的23.33%，且聯用組的腫瘤標志物及浸潤轉移相關指標均顯著低于TACE組。表明侖伐替尼聯合TACE治療中晚期HCC的臨床療效較好，且安全性值得肯定，在中晚期HCC中的應用價值較高。傅云霞等[32]通過回顧性分析了43例TACE聯用侖伐替尼的患者，得出本次研究中患者的中位無進展生存期和總生存期分別達到7.0個月和15.0個月。本研究的治療客觀緩解率（ORR）達69.7%，總體DCR達88.4%，大血管侵犯的患者中位生存期達到14個月。2021年10月一項編號（NCT04127396）的隨機臨床試驗結果顯示，TACE聯用侖伐替尼安全、耐受性良好，并且在門脈癌栓和大腫瘤負荷的晚期HCC患者中具有更好的療效[33]。2022年1月23日，一項正在進行的TACE聯合侖伐替尼一線治療晚期HCC患者的臨床療效和安全性Ⅲ期LAUNCH試驗（NCT03905967）的初步結果顯示TACE聯合侖伐替尼治療患者的中位總生存期（OS）、無進展生存時間（PFS）、ORR、部分緩解率（PR）、疾病穩定率（SD）、疾病進展率（PD）、DCR均優于單用組。值得一提的是，聯用組共有15.3%的患者因腫瘤降期而接受手術，其中2例患者達到完全緩解（CR）。單藥組僅有1.8%患者接受了手術，沒有患者達到完全緩解[34]。這項Ⅲ期試驗的結果表明了TACE聯合侖伐替尼可使晚期HCC患者達到更長的總生存期。

TACE聯合阿帕替尼用于HCC治療的研究始于2015年，到今天已有多項研究表明：TACE聯合阿帕替尼對于中晚期HCC患者的長期療效優于單獨使用TACE，二者聯用可以明顯延長患者的PFS，并具有安全性[35-37]。2022年的一項真實世界研究表明：TACE與阿帕替尼的聯用可延長患者的OS且經多變量Cox回歸分析調整后，表明聯合治療獨立與較長的OS相關（風險比：0.504，P=0.001）。證實二者聯合可使患者受益[38]。

TACE聯合阿西替尼（Axitinib）治療HCC的研究目前僅見于美國的一項Ⅱ期臨床試驗（標識符NCT01352728），這項試驗從2011年3月開始至2014年4月結束，期間共招募患者50例，以2年生存率為首要觀察終點，觀察結果表明：2年生存率為43.7%，聯用阿西替尼與TACE治療的患者OS為18.8個月，PFS為8.4個月。在可評估人群（44例患者）中，分別有40.9%（18例患者）和27.3%（12例患者）達到完全緩解和部分緩解，表明阿昔替尼對療效有貢獻作用[39]。

貝伐珠單抗聯合TACE治療HCC的研究于近兩年興起，貝伐珠單抗是臨床常用的抗血管生成藥，柳家榮等[40]通過將82例巨塊型HCC患者分為聯用組及單用TACE組，研究結論為巨塊型HCC患者接受貝伐珠單抗聯合TACE術治療效果顯著，可控制患者病情，降低血清AFP、CEA水平，延長了巨塊型HCC患者生存時間，降低了不良反應發生率。李深基等[41]通過研究68例HCC患者分為聯用組和單用TACE組，結果顯示：聯用組生存率及KPS評分較對照組高，說明貝伐珠單抗聯合TACE能改善患者生存質量，提高生存率。同時，兩組不良反應發生率對比無明顯差異。目前關于這項研究剛剛興起，導致隨訪時間較短，未獲得總生存時間，且缺乏大樣研究，對臨床的指導作用有限。

由于肝臟雙重供血特殊、多數HCC患者有慢性肝炎、肝硬化背景及分子靶向藥物本身的局限性，目前HCC患者TACE聯合靶向藥物治療仍有許多臨床問題需要進一步研究。

分子靶向藥物在治療HCC理論上與TACE治療具有增效協同作用，抑制腫瘤血管的形成，減少術后復發是其最主要的作用，TACE聯合靶向藥物治療HCC的研究成果，為已錯過手術時機的HCC患者提供了更優秀的治療手段，其中索拉非尼、侖伐替尼及阿帕替尼與TACE聯用的方案國內外都已有大量試驗及案例支持，屬于較為成熟的聯合治療方案。阿西替尼、貝伐珠單抗與TACE的聯用由于起步較晚或尚處于臨床報告階段，所以暫無充分的證據支撐其安全性及療效，隨著HCC基礎研究取得新進展，分子靶向藥物必將使HCC患者的治療進入新時代，TACE與靶向藥物的聯合應用將為HCC患者的治療帶來更多的希望。

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（收稿日期：2022-10-14） （本文編輯：何玉勤）