系統性炎癥指數與冠脈搭橋術后急性腎損傷關系的研究進展

熱合木圖拉江·艾則孜　木拉提·阿布都熱合曼

【摘要】 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為發病率及死亡率較高的心血管疾病，嚴重威脅人類健康。目前冠脈搭橋手術已逐漸成熟，可從根本上提高患者冠脈血流通暢率，但術后容易發生各類難以避免的并發癥，威脅患者生命。炎癥反應貫穿冠心病整個過程，全身炎癥反應指數作為一種新型的炎癥指標，對預測冠脈搭橋術后患者發生各類并發癥有一定價值。本文就系統性炎癥指數與冠脈搭橋術后發生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的關系做一綜述。

【關鍵詞】 冠心病 腎損傷 系統性炎癥指數

Research Progress on the Relationship between Systemic Inflammatory Index and Acute Kidney Injury after Coronary Artery Bypass Grafting/Rehemutulajiang·Aizezi， Mulati·Abudureheman. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -188

[Abstract] Coronary atherosclerotic heart disease has become a cardiovascular disease with high morbidity and mortality， which is a serious threat to human health. At present， coronary artery bypass grafting has gradually matured， which can fundamentally improve the patency of coronary blood flow in patients， but it is easy to occur all kinds of unavoidable complications after operation， which threaten the health of patients. Inflammatory reaction runs through the whole process of coronary heart disease. As a new inflammatory index， systemic inflammatory response index has a certain value in predicting all kinds of complications after coronary artery bypass grafting. This article reviews the relationship between systemic inflammatory index and acute kidney injury （AKI） after coronary artery bypass grafting.

[Key words] Coronary heart disease Kidney injury Systemic inflammatory index

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.042

我國目前冠心病發病率處于持續上升階段，且死亡率也持續上升，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，指動脈粥樣硬化引起冠狀動脈管腔狹窄或阻塞，導致冠狀動脈循環障礙，出現心肌缺血或梗死的現象，如不及時治療可發生猝死或心力衰竭，危及生命。目前冠狀動脈搭橋術已成為治療冠心病的常用手術方式，取患者本身血管將狹窄冠狀動脈遠端與主動脈連接起來，可幫助患者再造血流通路，改善心肌供血不足現象，緩解臨床癥狀，盡管目前手術技術已相當成熟，但術后仍難以避免各類并發癥，影響康復效果[1]。其中比較嚴重且常見的并發癥之一就是急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），這會影響手術治療效果，并增加患者術后的死亡率。早期發現疾病、及時多學科評估的共同參與對于患者的預后有著極為重要的意義，隨著對系統性免疫炎癥指數與冠心病之間關系的深入研究，其可作為一個潛在的生物標志物，對冠脈搭橋術后患者發生AKI有一定預測價值[2]。

1 冠心病與系統性炎癥指數

冠狀動脈粥樣硬化導致血管腔的狹窄，進而造成供血區域的心肌缺血、壞死[3]，研究表明，內皮的炎癥激活和功能障礙介導動脈血管的粥樣硬化[4]。在穩定動脈粥樣硬化斑塊的過程中也起關鍵作用；炎癥反應貫穿發生、發展的全過程[5]。

人們對尋找新的生物標記物和治療策略，以幫助預防及降低冠心病及其并發癥的風險，有著更大的興趣。外周血白細胞（WBC）作為免疫系統的主要成分，貫穿整個炎癥反應。1998年Danesh等[6]在一項大型薈萃分析中發現全身炎癥標志物與其強度[即纖維蛋白原、C反應蛋白（CRP）、白蛋白和WBC計數]與冠心?。–HD）之間存在顯著關聯。從那時起心血管疾?。–VD）與全身炎癥反應之間的關系已得到基本確立?；赪BC亞型衍生的新型系統性炎癥指數，中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、單核與淋巴細胞比值（MLR）能夠更加全面地反映機體的炎癥水平，并且已被證實與多種CVD的發生、發展及預后密切相關[7-8]。在一項對7 608例2型糖尿病和CHD患者回顧性研究中發現，WBC計數是用于預測此類患者心血管事件的一種較便宜且易于獲得的標志物[9]。作為炎癥細胞的單核細胞及其后代細胞巨噬細胞也起著重要作用。在炎癥細胞因子的觸發下，單核細胞穿過內皮細胞遷移至血管內膜，并可滾動并黏附在動脈粥樣硬化的管腔內皮上，血小板的生成、聚集加速并促進單核細胞的聚集[10]。這個過程最終導致單核細胞衍生的巨噬細胞中的清道夫受體攝取血管氧化的低密度脂蛋白[氧化修飾低密度脂蛋白（Ox-LDL）]，構成動脈粥樣硬化斑塊重要部分的泡沫細胞，促進粥樣硬化斑塊形成[11]；當中性粒細胞在炎癥中被激活時，會產生高活性氧，通常會導致病原體失活和死亡，但對血管壁也有有害的生物學效應[12]；此外中性粒細胞形成細胞外陷阱（NET），有助于破壞病原體，但也可能促進血栓形成和凝血[13]。內皮受損后，中性粒細胞甚至在血小板形成之前就被招募，并促進血小板活化和沉積?；罨“宸催^來促進炎癥細胞向動脈粥樣硬化病變的募集，并釋放大量介質，從而豐富炎癥環境[14]。其他幾個中性粒細胞的介質也被釋放，招募其他白細胞，或破壞內皮細胞結構[15]。有研究指出NLR、PLR、MLR與CHD嚴重程度呈正相關，可作為CHD的獨立影響因素，具有良好的CAD診斷和監測價值[16]。CRP作為炎癥的重要標志物，Sarkar等[16]在300例受試者（150例病例和150例對照）中進行的病例對照研究中發現，CRP在CHD受試者中顯著升高，支持了炎癥級聯反應激活冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成和促進CHD發展的假設。淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）被作為冠狀動脈嚴重程度（包括未來心血管事件）的獨立危險因素[17]。據報道，NLR是冠狀動脈病變嚴重程度的獨立危險因素，也是不良臨床結局的預測因子，尤其是急性冠脈綜合征的預測因子[18]。PLR被發現是穩定型冠心病動脈粥樣硬化嚴重程度的預測因子[19]。

2 冠脈搭橋術后AKI

AKI是一組以腎小球濾過率突然下降為特征的異質性疾病，常表現為血清肌酐濃度升高或少尿，可依據分期和原因進行分類；心臟術后AKI的病理生理學機制較為復雜且尚不明確，主要包括溶血、炎癥反應、血流動力學不穩定、缺血再灌注損傷及圍手術期腎毒性物質等幾個方面[20]。術后AKI作為快速發展的問題，與長期預后不良的風險顯著增加相關。冠狀動脈旁路移植術（CABG）是一種治療冠狀動脈疾病或心肌梗死的有效且廣泛發展的方法，極大地改善了患者的預后。然而，AKI作為術后常見的并發癥，其發病率為5%～45%[21]，其與死亡率、發病率和醫療費用的增加有關[22]。冠心病患者的心腎功能可能相互影響，術前心功能下降可能誘發AKI。體外循環下冠狀動脈搭橋術中，在體外循環期間，心輸出量保持不變，但在這種非心臟自主搏動性條件下的目標血壓未知。體外循環、主動脈交叉夾閉、高劑量外源性血管升壓藥和高比例外源性血液制品輸入都會增加AKI的風險，加之術前心功能下降誘發AKI，加劇AKI風險。而以上風險與腎灌注紊亂有關，腎灌注紊亂會導致缺血發作后的再灌注損傷，導致氧化應激增加和相關炎癥[23]。因腎灌注紊亂導致腎臟內明顯分流，腎髓質和皮質髓質交界處相對其他組織缺氧，從而加劇了損傷。在心臟手術中，全身循環血液暴露于體外循環（CPB）管道中，盡管在現代CPB回路中，生物相容性已得到優化，但CPB后免疫活化的指標（細胞因子和趨化因子水平）顯著增加，產生的活性氧物種上調促炎轉錄因子誘導炎癥發生[24]。故血液暴露于CPB循環管道進一步激活炎癥損傷機制。炎癥過程參與冠狀動脈疾病的發展和進展。心臟手術激活炎癥反應，對免疫細胞活化強度的了解可能有助于評估長期后果。

3 炎癥和腎損傷

AKI與腎內和全身炎癥有關。加深對炎癥反應背后的細胞和分子機制的了解對于確定預防或改善AKI的有效療法至關重要。炎癥是一種復雜的生物反應，對于消除微生物病原體和修復各種形式損傷后的組織至關重要。值得注意的是，旨在鑒定創新AKI生物標志物的動物研究表明，白細胞在炎癥刺激及機體免疫識別下從脾臟中調動以響應AKI，并且中性粒細胞、單核細胞和B細胞在AKI后的最初幾個小時內形成早期免疫炎癥細胞浸潤到腎臟中；細胞因子的產生增加和清除減少及免疫細胞功能障礙，特別是中性粒細胞，與各種黏附因子、炎癥因子與內皮細胞之間互相影響，造成持續的血管壁或組織損傷[25]。可導致AKI期間的免疫功能障礙和細菌清除受損。此外腎B細胞會產生趨化因子配體7（CCL7），促進中性粒細胞和單核細胞募集，從而加劇AKI的嚴重程度。以上均支持炎癥在AKI發展中的作用[26]。

血清肌酐和尿量是診斷AKI的應用工具，而血清肌酐是腎損傷的晚期標志物。血清肌酐作為早期AKI診斷的單一參考標準在敏感性和特異性上尚且存在不足[27]。根據目前的研究，腎損傷后血清肌酐可能會延遲增加，主要取決于腎臟儲備，這支持了在血清肌酐出現之前可能發生實質性腎小管損傷的假設；在過去幾年中，一些腎臟特異性因素和一些與患者相關的獨立因素，包括腎前性氮質血癥、橫紋肌溶解癥、藥物治療和肌酐生成減少已被認為是導致血清肌酐延遲變化和易變的原因；其易受年齡、性別、飲食、肌肉強度和藥物的影響[28]。此外，在適當的腎臟儲備下發生腎損傷時，通常在2～3 d后血清肌酐才可能升高，這意味著其他腎單位會增加功能以補償受損的腎單位，因此盡管腎臟結構已發生損害，但是肌酐值可能不會改變[29]。雖然尿量是AKI的早期標志物，但其也依賴于患者的血容量和血流動力學狀態及利尿劑的使用，因此在沒有導尿管的情況下難以評估，并易受主觀因素影響。用于預測或早期檢測AKI的經典診斷工具的明顯局限性促使了對新生物標記物的發現和驗證[30]。

4 系統性炎癥指數與AKI

4.1 NLR與AKI NLR是中性粒細胞和淋巴細胞計數的組合，既經濟又容易獲得，可在各種醫院進行。先前的研究發現，中性粒細胞和淋巴細胞計數的改變及術后NLR失衡與冠狀動脈疾病的嚴重程度、不良的長期預后和術后并發癥密切相關[31]。Bath等[32]根據圍手術期NLR對接受手術的患者進行更密切的隨訪，術后1周內NLR升高與術后并發癥密切相關，并且可以識別需要更密切隨訪的高?；颊摺Ｔ谙惹暗囊环輬蟾嬷校С謱LR用作預測心臟手術后并發癥[感染性并發癥（敗血癥、傷口感染、肺炎）、心臟并發癥（右心衰竭、心律失常、心肌梗死）和心外并發癥（譫妄和AKI）]的炎癥標志物[33]。據報道術前NLR對冠脈搭橋術后的預測值為2.65（敏感度66.1%，特異度64.7%），AUC為0.69[34]。Chen等[35]對NLR在AKI預測中的作用進行Meta分析，評估9 766例患者，分析結果表明NLR是AKI的有效預測因子。Weedle等[36]通過回顧性分析906例行心臟手術的患者，研究得出較高的NLR與AKI的發生顯著相關，將術后第1天和第2天NLR納入研究中，發現炎癥和AKI之間存在聯系。第1天NLR與AKI有相關性，第2天NLR與AKI有顯著相關性（P=0.041）。這加強了炎癥增加在AKI發展中發揮作用的證據。NLR很容易計算，而且可以常規使用，因此可以幫助識別有AKI風險的患者，并預測高危患者的生存率。

4.2 PLR與AKI 血小板被認為是內皮細胞激活和中性粒細胞募集的炎癥激活中的有效觸發因素。一些證據支持血小板在炎癥反應過程中的關鍵作用[37]，其中血小板與中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞相互作用以調節先天性和適應性免疫反應。此外，血小板黏附于受損的內皮細胞并募集白細胞以放大炎癥反應[38]。在心臟手術中，已證實術后血小板減少癥與AKI之間存在關聯。事實上，血小板計數減少的程度與AKI的嚴重程度和死亡率有關[39]。有研究指出，PLR被用作全身炎癥反應和心臟手術相關急性腎損傷（CSA-AKI）的標志物，與單獨的血小板計數和淋巴細胞相比，PLR可能是代表某些疾病中高凝狀態和過度活躍的炎癥反應的更好標志物，術后早期PLR可能作為預測冠脈搭橋術后AKI的指標[40]。

4.3 全身免疫炎癥指數（SII）與AKI 全身免疫炎癥指數可以反映人體的整個及局部免疫反應和全身炎癥。它整合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞三種炎癥細胞，采用血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數計算，由Hu等[41]在探索其在肝細胞癌（HCC）中的預后價值中首次開發并利用。有研究指出，術前升高的SII是接受冠狀動脈造影或經皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者發生AKI的獨立危險因素，術前SII與血清肌酐水平的升高呈線性相關[42]。并且有報道證實SII對消化系統手術后腎損傷有一定預測作用[43]。目前鮮有報道關于SII在冠脈搭橋術后AKI的相關研究。作為衍生指數，高SII評分表明炎癥狀態升高和免疫系統降低，更好地整合血小板、中性粒細胞和淋巴細胞的綜合作用，可能在冠脈搭橋術后AKI的預測中有一定價值。

綜上，新型生物標志物的使用有助于檢測AKI的早期階段，在冠脈搭橋手術中制定合理的風險預測模型。NLR、PLR及SII是簡單、易于獲得、簡潔且可重復的血液學參數，其有可能早期預測冠脈搭橋術后AKI的患者；以盡早識別此類患者并給予相應診療，最大限度使患者獲益。

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（收稿日期：2023-01-31） （本文編輯：張明瀾）