腫瘤化療相關惡心嘔吐的治療進展

魯靜 譚仲秋 韋忠恒寧

【關鍵詞】 腫瘤；化療；止吐

中圖分類號：R730.6?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.017

運用化療治療惡性腫瘤過程中所引起的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）會顯著影響腫瘤患者的生活質量，導致患者對下一周期化療的依從性差［1］。CINV還會引起代謝失衡、自理能力減退、營養不良、厭食、工作狀態和精神狀態不佳、傷口裂開、食管撕裂等，使患者退出潛在有效或治愈性抗癌治療［2］。超過90%接受高催吐性化療的患者會出現嘔吐，如果患者在接受高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）前給予預防性止吐方案，嘔吐的發生率會降低到大約30%［2-3］。雖然使用預防性止吐方案通常可以預防或減少嘔吐，但惡心卻很難控制，因此優化止吐治療非常重要。本文從CINV的病理生理機制、臨床表現、治療藥物及用藥方案等方面進行綜述，旨在為臨床提高對腫瘤化療相關的惡心嘔吐的認識。

1 CINV病理生理機制

化療引起惡心嘔吐最可能的機制是釋放嘔吐遞質（激動劑），如多巴胺、5-羥色胺和P物質以及其他可能尚未被識別的受體，它們與位于腸道和中樞神經系統區域的不同受體結合，大多數止吐藥被認為是通過與相同的受體（拮抗劑）結合來發揮作用，從而阻止嘔吐刺激［4］。

化療藥物可以通過刺激小腸內的嗜鉻細胞釋放嘔吐遞質，與傳入神經末梢的受體結合，將刺激傳遞到腦干，腦干發出嘔吐反射，并將傳出信號發送到器官和組織以誘發嘔吐［5］。化療的嘔吐反應可以通過外周途徑和中樞途徑兩種通路發生。外周途徑在化療開始的24小時內被激活，主要與化療誘導的急性嘔吐有關，抗腫瘤藥物誘導腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，然后激活迷走神經傳入中的5-羥色胺3型（5-HT3）受體，將刺激傳遞到大腦。中樞途徑在化療的24小時后被激活，主要與化療引起的延遲性嘔吐有關，也可誘發化療引起的急性嘔吐［6］。如今，我們認為嘔吐中樞不是一個明確的解剖區域，而是作為貫穿孤束核的相互連接的神經網絡而存在。中樞神經系統中P物質是激活神經激肽-1（NK1）受體的主要神經遞質，有人提出5-HT3-NK1受體相互串聯，當一個受體被其配體激活，可以增強另一個受體的信號通路的作用，但確切機制尚不清楚［7］。

2 CINV的臨床表現

CINV的癥狀可以在化療的不同階段表現出來，根據其發生時間和治療效果可以分為急性、延遲性、預期性、暴發性和難治性［8］。急性CINV發生在首次化療后24小時內，急性嘔吐主要由5-HT3介導；延遲性CINV發生在化療后24小時至5天內，主要由與中樞神經系統NK1受體結合的P物質介導［8］；預期性CINV是由于先前化療周期中發生了難治性CINV，在下一周期化療之前產生的條件性反應，可能由生理和心理機制的組合介導［9］；盡管進行了預防性止吐，但在開始化療后的5天內，可能會出現暴發性CINV，通常需要搶救性止吐治療；在早期治療周期中預防性止吐劑失效后，在隨后的治療周期中化療后可能出現難治性CINV，其發病率尚未確定［10］。

3 CINV的藥物治療

許多具有不同作用機制的止吐劑已被開發用于CINV，其中大多數作為預防藥物。目前，最常用的具有止吐和抗惡心特性的藥物是5-HT3受體拮抗劑（5-HT3 RA）、皮質類固醇和NK1受體拮抗劑（NK-1 RA）［11］。

3.1 5-HT3受體拮抗劑

CINV常用的5-HT3 RA包括昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊，此類藥物通過抑制腸外周和延髓中樞表達的5-HT3 受體的激活發揮止吐作用，5-HT3 RA最常用于急性CINV，盡管帕洛諾司瓊對延遲性CINV也有療效［12］。患者對其耐受性較好，副作用最小，在接受5-HT3 RA止吐的患者中，頭痛、便秘、疲勞是最常見的副作用，QT間期延長已被確定為與第一代5-HT3 RA相關的安全問題［13］。第一代5-HT3 RA昂丹司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊的半衰期為3～9小時，而第二代5-HT3 RA帕洛諾司瓊的半衰期約為40小時［14］。

一項前瞻性隨機試驗評估了幾種5-HT3 RA與地塞米松（DXM）在高度催吐性化療期間的療效比較，該試驗報告稱，盡管帕洛諾司瓊在急性期和延遲期均產生了令人滿意的治療效果，且單次給藥更為可取，但就成本而言，昂丹司瓊是較為有利的。相比之下，帕洛諾司瓊和格拉司瓊在中度嘔吐中止吐效果優于昂丹司瓊［15］。另一項研究強調止吐給藥模式（口服與靜脈注射）影響帕洛諾司瓊與格拉司瓊治療CINV的療效［16］。因此，沒有明確的證據表明一種療法優于另一種療法，醫生必須考慮幾個因素，包括化療的催吐性、止吐給藥方式、患者成本和可行性以及個體治療反應。

3.2 皮質類固醇

皮質類固醇用于CINV已有數十年，是急性和延遲性CINV的主要治療方法。雖然皮質類固醇的確切止吐作用機制尚不清楚，但假說包括對孤束核的直接作用以及與5-HT3和NK-1受體的相互作用，這為其他止吐藥提供了“增強效應”。因此，皮質類固醇經常與其他藥物聯合使用，以提高止吐效果［17］。DXM治療效果顯著，但也會帶來精神興奮、失眠、血糖異常、體重增加、多毛和痤瘡等嚴重的藥物不良反應，引起血糖異常，甚至患上了藥源性糖尿病，這些問題大多只在長期使用后出現［18-19］。DXM是CINV的首選皮質類固醇，目前國內外尚未有可用類固醇進行比較的研究。

3.3 NK-1 RA

NK1受體拮抗劑通過阻斷P物質在NK1受體上的結合作用于外周和中樞［20］。美國批準的NK1拮抗劑包括阿瑞吡坦、福沙吡坦和羅拉吡坦。值得注意的是，阿瑞吡坦主要由細胞色素P450 34A（CYP3A4）代謝，在較小程度上由CYP1A2和CYP2C9代謝，羅拉吡坦由CYP3A4代謝，因此聯合應用CYP3A4誘導劑（即利福平）會降低羅拉吡坦血藥濃度和療效。這些藥物通常與5-HT3拮抗劑和地塞米松聯合應用；然而，另一種治療遲發性CINV的方案是阿瑞吡坦加或不加地塞米松［21］，最常見的不良反應包括疲勞、頭痛、厭食、腹瀉、呃逆和轉氨酶升高［22］。

奈妥吡坦+帕洛諾司瓊（NEPA）是新開發的口服固定組合止吐劑，包含高選擇性NK-1 RA（奈妥吡坦300 mg）和5-HT3 RA（帕洛諾司瓊0.5 mg）。NEPA同時針對兩種關鍵的止吐途徑，與單劑量給藥途徑一致，對CINV具有持久的止吐作用。美國和歐洲的研究表明，在順鉑和AC方案（蒽環類+環磷酰胺）的化療后，NEPA+DEX在預防CINV方面優于帕洛諾司瓊+DEX，在多個周期內也表現出持續有效性［23］。

3.4 其他

用于CINV治療的其他藥物還有奧氮平、多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）、苯二氮卓類、大麻素類。奧氮平是一種阻斷多巴胺能和5-羥色胺能神經傳遞的非典型抗精神病藥，已用于急性、延遲性和暴發性CINV，并與錐體外系癥狀的風險增加以及頭痛、口干、高血糖和腹瀉等副作用有關。研究表明，它在治療急性、延遲性和整體CINV方面與阿瑞吡坦相當，最近的指南建議將奧氮平與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯合使用，同時使用或不使用NK受體拮抗劑［24］。多巴胺受體拮抗劑由于不良的副作用（錐體外系癥狀、肌張力障礙、嗜睡）應用很少，偶爾用于暴發性、難治性CINV的搶救治療，苯二氮？儲1類是一種抗焦慮藥物，已用于治療預期性惡心和嘔吐，大麻素可以用于暴發性CINV的輔助治療［25］。

甲地孕酮是一種人工半合成激素，口服吸收效果好，且無明顯不良反應，在臨床中普遍應用于子宮內膜癌、乳腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤的治療中。2020年，吳瓊［26］比較5-HT3受體拮抗劑、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐性化療方案引起惡心嘔吐的有效性和安全性的前瞻、隨機、對照Ⅱ期臨床研究，結論是加入醋酸甲地孕酮對含順鉑的高致吐化療藥物引起的CINV尤其對延遲性CINV的控制效果好，且不良反應輕微，還能增強食欲，有減輕骨髓抑制的作用。但甲地孕酮能否成為預防CINV新藥需要我們進一步探索。

4 CINV的用藥方案

眾所周知，經歷急性嘔吐的患者發生遲發性嘔吐的風險高于在急性期受到完全保護的患者，因此，預防性給予止吐藥必不可少，具體治療藥物的選擇取決于所使用的化療方案。對于高度致吐風險化療方案（HEC），最新指南加入了奧氮平，主要推薦為5-HT3 RA+DXM+NK-1 RA±奧氮平的三藥物組合方案，該方案尤其適用于順鉑所致的CINV的防治；對于中度致吐風險化療方案（moderate emetic risk chemotherapy，MEC），推薦急性期使用5-HT3 RA+DXM±NK-1 RA/奧氮平的兩藥聯合止吐方案；對于輕度致吐風險化療方案（low emetic risk chemotherapy，LEC），指南推薦使用單一止吐藥物進行防治，如5-HT3 RA、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑或氯丙嗪中的任意一種；輕微致吐風險化療方案一般不需要在化療前進行預防用藥［27-28］。研究表明，如果在第一周期控制不當，在隨后的周期中，CINV風險可能增加多達6倍［29］，在開始化療之前進行最佳預防至關重要。

5 總結與展望

NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松是目前化療時最為普遍的止吐用藥，已被證明是有效和安全的藥物，可作為低致吐性化療的單一止吐藥物，或作為多劑、聯合止吐方案與中度和高度致吐性化療止吐治療的基本成分，同時指南增加了奧氮平的應用。然而，藥物的過量會引起嚴重的不良反應，劑量不足則無法起到預防作用，因此止吐藥用于CINV時的劑量、頻率、時間至關重要。

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（收稿日期：2022-06-28 修回日期：2022-08-09）

（編輯：潘明志）