1例單純性高甲硫氨酸血癥的篩查和基因分析

劉小瑜 吳景燕

【關鍵詞】 高甲硫氨酸血癥；MAT1A基因；S-腺苷轉移酶

中圖分類號：R722?? 文獻標志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.022

單純性高甲硫氨酸血癥是由于體內甲硫氨酸代謝受阻造成血液中甲硫氨酸過多的疾病。多為MAT1A基因突變所致，發病率很低［1］。近年來，大部分患者是通過新生兒疾病篩查發現，多無明顯臨床表現，少數有神經系統癥狀。本中心在近期的新生兒疾病篩查中發現1例MAT1A基因突變引起的單純性高甲硫氨酸血癥患兒，對其臨床表現、串聯質譜檢測及家系基因檢測結果進行回顧性分析，為高甲硫氨酸血癥的診治隨訪提供依據。

1 病例介紹

患兒女，漢族，1個月，因新生兒疾病篩查串聯質譜檢測甲硫氨酸升高召回于2021年9月4日在本院門診就診。系第2胎第2產，母孕38+6周剖宮產出生，出生體重2.85 kg，身長50 cm。出生時一般情況好，無窒息及搶救史，生后人工喂養。精神、食欲、睡眠好，大小便正常。患兒出生后3天，家長自愿接受新生兒疾病篩查串聯質譜檢測，初復篩均提示甲硫氨酸升高遂召回進一步檢查。入院時體格檢查：P 130次/分，R 32次/分，WT 4.1 kg，H 53.8 cm，神清，反應好，前囟平軟，約2 cm×2 cm。全身皮膚無黃染，頸軟，心音有力，律齊，無雜音。雙肺呼吸音清，無啰音。腹平軟，肝脾無腫大，腸鳴音正常。四肢肌張力正常，生理反射正常。父母及一兄體健，否認有家族性遺傳病史。

實驗室檢查：按新生兒疾病篩查規范，患兒出生后3天，充分喂哺8次后，采集足跟血濾紙血片進行遺傳代謝病篩查。通過串聯質譜測定初篩甲硫氨酸108.454 μmol/L（參考值：8.00～50.00 μmol/L），甲硫氨酸/苯丙氨酸（Met/Phe）2.058（參考值：0.20～1.00）。復篩甲硫氨酸 197.304 μmol/L，Met/Phe 3.651。召回后查甲硫氨酸160.375 μmol/L，Met/Phe 3.258，考慮高甲硫氨酸血癥。尿有機酸檢測：未見典型遺傳代謝病改變。血常規血紅蛋白93 g/L。血同型半胱氨酸、肝功能、膽紅素未見明顯異常。

基因分析：提取孩子和父母外周血DNA，采用包含甲硫氨酸代謝相關基因的二代測序分析（NGS），發現孩子甲硫氨酸S-腺苷轉移酶（methionine adenosyltransferaseⅠ/Ⅲ，MATⅠ/Ⅲ）MAT1A基因有2個與疾病表型相關的高度可疑雜合突變：c.755T>C（p.I252.T）和c.487C>T（p.R163W）。其中，755號核苷酸由胸腺嘧啶T變成胞嘧啶C（c.755T>C）的雜合突變，導致第252號氨基酸由異亮氨酸變成為蘇氨酸（p.I252.T）；487號核苷酸由胞嘧啶C變成胸腺嘧啶T（c.487C>T）的雜合突變，導致第163號氨基酸由精氨酸變成為色氨酸（p.R163W），兩者均為錯義突變。根據ACMG指南，兩者均為隱性遺傳，初步判定為疑似致病性變異。經家系驗證分析，c.755T>C（p.I252.T）受檢人父親該位點雜合變異，受檢人母親該位點無變異；c.487C>T（p.R163W）受檢人父親該位點無變異，受檢人母親該位點雜合變異。由此可確定，該患兒基因型為復合雜合突變。家系分析結果見圖1。

診斷：高甲硫氨酸血癥、甲硫氨酸S-腺苷轉移酶缺乏癥。治療隨訪：根據文獻報道方案［1］，建議正常飲食，定期隨訪，監測血漿甲硫氨酸。患兒于出生第1、4、5、7個月時隨訪，甲硫氨酸濃度波動在58.785～160.375 μmol/L（參考值：8.00～50.00 μmol/L）。體格、智力發育均正常。

2 討? 論

單純性高甲硫氨酸血癥是由于基因突變致甲硫氨酸在轉硫生成同型半胱氨酸過程中參與的MAT Ⅰ/Ⅲ、甘氨酸N-甲基轉移酶及S-酰苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起體內甲硫氨酸降解受阻導致血中甲硫氨酸堆積過多所致的疾病，均為罕見的單基因遺傳代謝病，發病率很低［1］。下面分析均為MAT1A基因突變引起的單純性高甲硫氨酸血癥。國內黃新文等［2］報道浙江省MATⅠ/Ⅲ缺乏癥發病率約1∶116 250。穆文娟等［3］報道山西省該病發病率約1∶43 279。國外VILLANI 等［4］報道意大利某地區該病發病率為1∶77 000，COUCE等［5］報道西班牙地區人群發病率1∶22 874。說明該病的發病率具有地區差異，考慮為基因突變不同所致。

MAT1A基因突變可使MATⅠ/Ⅲ活性降低甚至完全缺乏，從而影響甲硫氨酸代謝途徑，引起其在體內積聚，發生高甲硫氨酸血癥。基因突變的種類和雜合性影響著 MATⅠ/Ⅲ酶的殘余活性，而MATⅠ/Ⅲ酶殘余活性的強弱決定了甲硫氨酸濃度升高的程度［6］。故了解患者的基因突變位點，有利于判斷預后、制定治療方案。本例患兒通過新生兒疾病串聯質譜技術篩查發現甲硫氨酸增高，結合家系基因檢測出MAT1A基因有復合雜合突變，c.755T > C（p.I252.T）和c.487 C >T （p.R163W），分別來自其父母，檢出2個突變位點均屬于常染色體隱性遺傳。根據ACMG指南，兩者均初步判定為疑似致病性變異。國外有報道至少37種MAT1A基因突變和該病有關［7］，多為錯義突變。MAT1A基因突變一般屬常染色體隱性遺傳，少數則為常染色體顯性遺傳。MAT1A基因常染色體顯性遺傳患者多為R264H突變，大部分無明顯臨床表現，個別患者有神經系統癥狀。穆文娟等［3］、ZHANG等［6］、楊宇奇等［8］都曾分別報道過MAT1A基因顯性遺傳病例，突變位點為c.791G > A （ p. R264H ）的單純性高甲硫氨酸血癥，隨訪過程中臨床表現為良性。但MARTINS等［9］報道葡萄牙由新生兒疾病篩查確診的12例（來自11個家庭）MAT1A缺陷病例，均為R264H常染色體顯性突變的雜合子，其中一名患者出現了進展性腦脫髓鞘癥狀。COUCE等［5］也報道在西班牙通過新生兒疾病篩查確診的18例MAT1A缺陷患兒，有15例是R264H常染色體顯性突變的雜合子，其中2例出現嚴重的耳蝸聽力喪失。該突變已在當地新生兒疾病篩查中被證實是單純性高甲硫氨酸血癥最常見的突變，該突變改變了構成活性位點所在二聚體界面的殘端的位置，導致甲硫氨酸腺苷轉移酶活性降低［10］。而對于MAT1A基因突變引起常染色體隱性遺傳病例，多為甲硫氨酸增高，部分伴有神經系統病變。如KIDO等［11］報道1例嚴重的甲硫氨酸腺苷轉移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏癥患兒在新生兒期出現神經系統病變，予無甲硫氨酸配方奶粉喂養，23天后血甲硫氨酸水平恢復正常，但神經系統癥狀無改善，接受S-腺苷甲硫氨酸治療得以緩解。認為嚴重的高甲硫氨酸血癥和大腦中S-腺苷甲硫氨酸水平降低都可導致神經系統癥狀，提出經飲食限制甲硫氨酸攝入后臨床癥狀仍不能緩解時，應考慮補充S-腺苷甲硫氨酸。

目前，醫學上對MAT1A基因突變引起的高甲硫氨酸血癥是否需要常規控制甲硫氨酸的攝入仍存在爭議。高濃度的甲硫氨酸是導致腦水腫的原因之一，它也會競爭性抑制其他中性氨基酸進入大腦而影響腦髓鞘化［1］。若過度限制甲硫氨酸飲食又可能導致S-腺苷甲硫氨酸的減少，引起神經系統癥狀［11］。對于MATⅠ/Ⅲ缺陷患者，甲硫氨酸濃度控制在什么水平才能既不會對大腦帶來損害，其下游產物S-腺苷甲硫氨酸又不至于太低導致神經系統癥狀？據文獻報道［1］，血漿甲硫氨酸濃度高于300～350 μmol/L，會引起轉氨基代謝產物異常積聚，可予特殊飲食和藥物治療。許多通過新生兒篩查發現的 MATⅠ/Ⅲ缺陷患者無明顯臨床癥狀，但其長期預后尚不清楚。故每個患者都應常規隨訪，定期監測血漿甲硫氨酸水平。定期進行發育評估，了解神經系統發育狀況。對于持續高水平甲硫氨酸的患者，可采取限制甲硫氨酸飲食和補充S-腺苷甲硫氨酸的治療［11］。還可考慮進行腦部MRI檢查，以檢測髓鞘形成異常，了解是否有神經系統發育異常。

綜上所述，由MAT1A基因突變引起的高甲硫氨酸血癥較罕見，近年來多為新生兒疾病篩查串聯質譜技術檢測發現，突變位點的不同導致的臨床癥狀也不盡相同，對不同病例應進行個性化分析，判斷預后、持續隨訪。治療上，可根據血漿甲硫氨酸水平，結合臨床癥狀，予限制甲硫氨酸飲食和補充S-腺苷甲硫氨酸的治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-04-06 修回日期：2022-06-01）

（編輯：王琳葵 梁明佩）