膏方治療兒童反復呼吸道感染有效性和安全性的系統綜述和Meta分析

張依 胡思源 李璇 蔡莉莉

【摘 要】

目的：系統評價膏方治療兒童反復呼吸道感染（RRTI）的有效性和安全性。方法：系統檢索中國知網（CNKI），萬方數據庫（WanFang Data），維普數據庫（VIP）、PubMed、Embase等7個中英文數據庫和2個試驗注冊中心，檢索時間為建庫至2022年3月，收集膏方治療兒童RRTI的隨機對照試驗，采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結果：使用膏方組較未使用膏方組治療兒童反復呼吸道感染，能減少呼吸道感染次數［MD=-1.62，95%CI（-1.98，-1.26），P＜0.0001］，提高疾病療效［RR=1.25，95%CI（1.12，1.39），P＜0.0001］，提高中醫證候療效［RR=1.23，95%CI（1.10，1.36），P=0.0002］，減少呼吸道感染平均病程，提高血清IgA［SMD=0.80，95%CI（0.40，1.20），P＜0.0001］，IgG［SMD=0.94，95%CI（0.72，1.15），P＜0.00001］，IgM［SMD=1.62，95%CI（0.86，2.39），P＜0.0001］，CD3［MD=1.99，95%CI（1.31，2.66），P＜0.00001］，CD4［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］，CD8［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］水平，降低CD4/CD8［MD=0.16，95%CI（0.13，0.20），P＜0.00001］水平。結論：膏方治療可改善反復呼吸道感染患兒的免疫功能，提高療效，減少呼吸道感染次數和病程。

【關鍵詞】

反復呼吸道感染；膏方；兒童；Meta分析

【中圖分類號】R725.6?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）06-0098-06

Efficacy and Safety of Chinese Oral Herbal Paste in the Treatment of Recurrent Respiratory Infection in

Children：A Systematic Review and Meta-Analysis

ZHANG Yi HU Siyuan* LI Xuan CAI Lili

First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine/ National Clinical Research Center for

Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion，Clinical Trial Center，Tianjin 300181，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese oral herbal paste in the treatment of recurrent respiratory tract infection （RRTI） in children. Methods Seven Chinese and English databases，including CNKI，WanFang Data，VIP，PubMed and Embase，and two test registration centers were systematically searched. The retrieval time was from the establishment of the database to March 2022. Randomized controlled trials of Chinese oral herbal paste in the treatment of RRTI in children were collected，and RevMan 5.4 software was used for Meta-analysis. Results Treatment of children with recurrent respiratory tract infection with Chinese oral herbal paste group than without Chinese oral herbal paste group can reduce the number of respiratory tract infection［MD=-1.62，95 % CI （ -1.98，-1.26 ），P<0.0001 ］，improve the curative effect of disease［RR=1.25，95 % CI （ 1.12，1.39 ），P<0.0001 ］，improve the curative effect of TCM syndrome［RR= 1.23，95 % CI （ 1.10，1.36 ），P=0.0002］，reduce the average course of respiratory tract infection，improve serum IgA［SMD=0.80，95 % CI （0.40，1.20 ），P<0.0001 ］，IgG［SMD=0.94，95 % CI （ 0.72，1.15 ），P<0.00001 ］，IgM［SMD=1.62，95 % CI （ 0.86，2.39 ），P<0.0001 ］，CD3［MD=1.99，95 % CI （ 0.72，1.15 ），P<0.00001］，CD4［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］，CD8［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］，decreased CD4/CD8［MD=0.16，95 % CI （ 0.13，0.20 ），P<0.00001 ］.Conclusion Chinese oral herbal paste can improve the immune function of children with recurrent respiratory tract infection，improve the curative effect，reduce the number of respiratory tract infection and course of disease.

Keywords：

Recurrent Respiratory Tract Infection；Chinese Oral Herbal Haste；Child；Meta-analysis

兒童反復呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是指1年以內發生上、下呼吸道感染的次數頻繁，超過正常范圍［1］。雖然隨著年齡增長，每年發病次數會相應減少，但長期鼻塞、流涕、咽痛等癥狀不僅會影響孩子正常上學、家長生活質量，還會增加醫療和社會負擔［2］，嚴重的反復下呼吸道感染甚至會導致殘疾和死亡［3］。反復呼吸道感染病因復雜，目前認為免疫功能紊亂或低下是主要原因，常用免疫調節劑治療，但對其應用，還存在一定爭議［4］。近年來，多項研究［5-7］表明無論是中藥湯劑、中成藥、穴位敷貼，還是推拿，對于兒童反復呼吸道感染都有較好的療效。膏方是湯、丸、散、膏、丹五大傳統劑型之一［8］，與中藥湯劑、中成藥比較，其具有濃度高，藥效穩定、緩和、持久，且口感較佳的優點，因此易于兒童服用，可提高服藥依從性；與穴位敷貼、推拿治療比較，可減少患兒就診次數，提高治療依從性［9-10］。目前已有多項膏方治療兒童RRTI的研究，但結論不一。本研究使用薈萃分析的方法，系統評價膏方治療RRTI的療效，以期為兒童RRTI中醫療法提供循證依據。

1 方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網、萬方、維普3個中文數據庫以及PubMed、Cochrane library、Embase、Web of science 4個英文數據庫。檢索時間為建庫至2022年3月1日。采用主題詞和自由詞結合的方式進行系統的檢索，中文檢索詞包括反復呼吸道感染、反復上呼吸道感染、反復下呼吸道感染、反復中耳炎、反復鼻-鼻竇炎、反復扁桃體炎、反復支氣管炎、反復肺炎、復感兒、膏方、膏劑、膏滋、冬令膏方、煎膏、嬰幼兒、幼兒、兒童、學齡前期、學齡期、未成年人等；英文檢索詞包括recurrent respiratory tract infections、recurrent pharyngotonsillitis、recurrent otitis media、recurrent rhinosinusitis、recurrent bronchitis、ointment、paste、cream、traditional Chinese medicine、TCM、child、preschool、pediatrics、infant、adolescent等。另外，手動檢索相關系統綜述或Meta分析的參考文獻，以完善系統檢索遺漏的文獻。

1.2 納入標準 ①文獻類型：平行設計的RCT。②研究對象：符合“反復呼吸道感染”的診斷，且病程≥1年；受試者年齡為12歲以下。③干預措施：對照組為空白對照、安慰劑或免疫調節劑（細菌溶解產物、匹多莫德、胸腺肽等）；至少有一組試驗組為中藥膏方（聯合或不聯合對照組用藥）；急性感染期可予對癥治療藥物，如抗感染治療等。④結局指標：主要結局指標為呼吸道感染次數、基于呼吸道感染次數的疾病療效、中醫證候療效；次要結局指標為呼吸道感染平均病程、血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平和T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）水平、不良反應發生率等。

1.3 排除標準 ①交叉設計的RCT及非RCT，如病例對照研究、隊列研究、病例報告、會議論文、指南等；②動物實驗；③納入研究對象有其他合并疾病，可能對結果造成干擾者；④重復發表文獻，保留數據最全或最早發表的一篇。

1.4 文章的篩選 使用Noteexpress 3.2.0進行文獻管理。刪除重復文獻后，一名研究者（張依）通過閱讀標題和

摘要，對文獻進行初步篩查；兩名研究者（張依、李璇）分別閱讀初篩合格文獻的全文，按照事先規定好的納排標準，進一步篩查。如遇分歧，兩名研究者通過討論解決；如若討論無法解決，則由第三名研究者（蔡莉莉）進行評判。

1.5 數據的提取和管理 使用Excel 2019對數據進行提取和管理。兩名研究者（張依、李璇）分別使用事先制定好的Excel表格，對相關信息進行提取。提取內容包括第一作者姓名、發表年限、發表雜志、研究對象人口學特征、研究總體設計、中醫證型和治則、干預措施、對照措施、療程、觀察指標及其評價標準等。兩名研究者分別對提取信息進行交叉核對，如遇分歧，則由第三名研究者（蔡莉莉）進行評判。

1.6 方法學質量的評估 使用偏倚風險評估工具（risk of bias，ROB）對納入文獻的方法學質量進行評估。ROB主要包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究者和受試者盲、結果評估者盲、結局完整性、選擇報告以及其他偏倚七個方面，每個方面均有高風險、低風險、不清楚三個風險等級。Cochrane手冊中未寫明其他偏倚的具體內容，故本研究小組將基線平衡與否、是否為藥品企業贊助等作為評估這一維度風險等級的標準。兩名研究者（張依、李璇）分別從以上七個維度對納入文獻進行偏倚風險等級的評估；如遇分歧，則由第三名研究者（蔡莉莉）進行評判。需要注意的是，在進行評估之前，兩名研究者已系統學習Cochrane手冊中風險等級評估的標準，并達成共識。

1.7 數據的描述和分析 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）進行分析，計數資料采用相對危險度（RR）進行分析，同時給出95%可信區間（95%CI）及點估計值。采用卡方檢驗與I2進行異質性檢驗。若I2≤50%，P≥0.1，證明同質性較好，使用固定效應模型；若I2＞50%，P＜0.1，證明異質性較大，進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，使用隨機效應模型。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索的流程 共檢索出中英文文獻148篇，進行系統查重和初篩后，共有22篇文獻閱讀全文。其中有13篇因不滿足納排標準被排除。文獻篩選的過程如圖1所示。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價 共納入9項研究［11-19］，均于2009年至2021年發表。共納入研究對象912例，試驗組460例，對照組452例。最小樣本量60例，最大樣本量160例。納入研究的具體特征見表1。

納入9項研究［11-19］中，有3項研究［13-14，18］提及使用隨機數字表法，評為低風險；有1項研究［12］使用就診順序進行隨機，評為高風險；其余5項研究［11，15-17，19］僅提及“隨機”，未說明具體方法，評為不清楚。9項研究均未提及分配隱藏的具體方法，評為不清楚。有1項研究［11］提及單盲，有8研究［12-19］未提及盲法，評為不清楚。所有研究均未提及是否有評估者盲法，評定為不清楚。有8項研究［11-12，14-19］無缺失數據，均評為低風險；有1項研究［13］記錄了缺失數據及其原因，且兩組間均衡，評為低風險。9項研究均未提前注冊，但未出現選擇報告，均評為低風險。9項研究均記錄基線可比，但均未說明是否有基金贊助，評為不清楚。Cochrane風險評估結果詳見表2。

2.3 Meta分析的結果

2.3.1 呼吸道感染次數 共納入1項研究［13］，包括147例患者。結果顯示：治療組呼吸道感染次數低于對照組［MD=-1.62，95%CI（-1.98，-1.26），P＜0.0001］。

2.3.2 疾病療效 共納入8項研究［11，13-19］，包括815例患者。異質性檢驗結果顯示納入研究組間存在較大異質性（I2=64%，P=0.007）。敏感性分析結果發現，剔除任何一項研究未能減少研究間異質性，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示：治療組疾病療效優于對照組［RR=1.25，95%CI（1.12，1.39），P＜0.0001］。根據治療組和對照組的干預措施進行亞組分析。Meta分析結果顯示：使用膏方患者疾病療效優于空白對照組［RR=1.57，95%CI（1.11，2.22），P=0.01］；使用膏方患者疾病療效優于使用免疫調節劑［RR=1.21，95%CI（1.06，1.40），P=0.006］；膏方聯合免疫調節劑疾病療效優于免疫調節劑［RR=1.14，95%CI（1.03，1.26），P=0.009］。詳見表3，Meta分析結果如圖2所示。

2.3.3 中醫證候療效 共納入2項研究［12-13］，包括231例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：治療組中醫證候療效優于對照組［RR=1.23，95%CI（1.10，1.36），P=0.0002］。詳見表3。

2.3.4 呼吸道感染平均病程 共納入2項研究［13，16］，包括247例患者。兩項研究結果均顯示：治療組呼吸道感染平均病程短于對照組。詳見表3。

2.3.5 IgA 共納入7項研究［12-16，18-19］，包括773例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后IgA水平高于對照組［SMD=0.80，95%CI（0.40，1.20），P＜0.0001］。詳見表3。

2.3.6 IgG 共納入7項研究［12-16，18-19］，包括773例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后IgG水平高于對照組［SMD=0.94，95%CI（0.72，1.15），P＜0.00001］。詳見表3。

2.3.7 IgM 共納入6項研究［12-15，18-19］，包括673例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后IgM水平高于對照組［SMD=1.62，95%CI（0.86，2.39），P＜0.0001］。詳見表3。

2.3.8 CD3 共納入3項研究［13，16，19］，包括392例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后CD3水平高于對照組［MD=1.99，95%CI（1.31，2.66），P＜0.00001］。詳見表3。

2.3.9 CD4 共納入2項研究［13，19］，包括292例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后CD4水平高于對照組［MD=1.25，95%CI（0.60，1.89），P=0.0001］。詳見表3。

2.3.10 CD8 共納入1項研究［13］，包括147例患者。結果顯示：治療組治療后CD8水平低于對照組［MD=-2.88，95%CI（-4.11，-1.65），P＜0.00001］。詳見表3。

2.3.11 CD4/CD8 共納入4項研究［13-14，16，19］，包括469例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組治療后CD4/CD8水平高于對照組［MD=0.16，95%CI（0.13，0.20），P＜0.00001］。詳見表3。

2.3.12 不良反應發生率 共納入2項研究［12，15］，包括184例患者。膏方組2例患兒發生惡心，免疫調節劑組2例患兒發生惡心、1例患兒發生嘔吐。固定效應模型Meta分析結果顯示：治療組與對照組之間差異無統計學意義［RR=0.71，95%CI（0.14，3.54），P=0.68］。詳見表3。

3 討論

兒童反復呼吸道感染屬于中醫“體虛感冒”“汗證”等范疇。患兒常肺、脾、腎三藏不足，衛外功能薄弱，對外邪抵抗力差，加之冷暖不自知，一旦外邪侵及皮毛、口鼻，多受之于肺，導致疾病反復發作。在治療方面，無論是發作期、遷延期還是恢復期都應顧護正氣［20］。中藥膏方是在中醫基礎理論的整體觀念和辨證論治思想的指導下，將中藥藥材煎煮后，用其煎煮液濃縮，加蜜、糖煉制成的半流體或固體制劑，具有平衡陰陽、調和氣血、補益先天之腎和后天之脾胃的作用，常用于慢性疾病、女性人群、老年人以及兒童等［21-22］。在兒童中，膏方多用于治療肺系、脾胃系、腎系疾病，除反復呼吸道感染外，在小兒支氣管哮喘、過敏性鼻炎、便秘、遺尿、智力低下等慢性疾病方面，膏方也應用甚廣［10，23］。膏方質地潤滑而帶有甜味，服用方式簡單，易攜帶易保存，在病人中具有較高的接受度，尤其在兒童患者中，能提高其服藥依從性。

本Meta分析結果顯示，膏方組較非膏方組，能更有效地減少呼吸道感染次數、提高疾病療效、提高中醫證候療效、減少呼吸道感染平均病程、提高血清免疫球蛋白和血清CD3、CD4、CD8和降低CD4/CD8；在不良反應發生率方面，兩組之間沒有明顯差異。根據不同干預措施，對疾病療效進行亞組分析發現，膏方組較空白對照組、膏方組較免疫調節劑組、膏方聯合免疫調節劑組較免疫調節劑組都能提高疾病療效。

研究的局限性：①本研究雖已系統檢索主要數據庫，但仍然存在對于灰色論文、尚未發表的論文等漏檢情況；②本研究納入研究質量較低，大多數未明確說明隨機的具體方法、分配隱藏的實施以及是否或如何實施盲法；③本研究中部分指標未采用統一的評估標準，導致合并結果時存在較大的異質性，如對于疾病療效的評估標準不一、血清免疫球蛋白的測量方式和單位不一；④納入研究較少，未對不同成分膏方的有效性和安全性進行亞組分析；⑤本研究中僅對兩個研究的安全性結果進行合并，樣本量少，在使用本研究的安全性結果時，需謹慎。

綜上所述，本研究進一步驗證了膏方治療兒童RRTI的有效性。但納入研究質量低、樣本量少，建議：①開展多中心、大樣本的臨床試驗進一步驗證其有效性和安全性；②采用研究者、評估者、統計人員盲法，以減少由于中藥模擬劑難以實施的單盲試驗所致的偏倚；③參照《小兒反復呼吸道感染中醫診療指南》［24］《中醫兒科學》［20］等權威指南、教材進行中醫辨證；④隨訪時間應相對長，至少設為12個月；⑤中醫證候療效標準可參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［25］制定；⑥將中醫單項癥狀評分作為結局指標，突出中醫特色；⑦本病為慢性疾病，服藥時間較長，安全性指標除觀察不良事件外，還可觀察血、尿、便常規、肝腎功能等檢查結果。

參考文獻

［1］孫金嶠，農光民，曹玲，等．兒童反復呼吸道感染臨床診療路徑（2022版）［J］．中國實用兒科雜志，2022，37（3）：161-168．

［2］CHIAPPINI E，SANTAMARIA F，MARSEGLIA G L，et al． Prevention of recurrent respiratory infections：Inter-society Consensus［J］． Italian journal of pediatrics，2021，47（1）： 1-17．

［3］DE BENEDICTISFM，BUSH A． Recurrent lower respiratory tract infections in children［J］．BMJ，2018，12（362）：k2698．

［4］胡思源，辛德莉．中成藥治療小兒反復呼吸道感染臨床應用指南（2021年）［J］．中國中西醫結合雜志，2022，42（2）：133-142．

［5］潘秋彤，陳慧．補中益氣湯對兒童反復呼吸道感染療效的Meta分析［J］．湖南中醫雜志，2022，38（1）：124-128．

［6］徐燕玲，霍莉莉．穴位敷貼治療小兒反復呼吸道感染的Meta分析［J］．醫學信息，2019，32（1）：77-81，87．

［7］湯偉，張立勇，唐樂平．推拿治療小兒反復呼吸道感染的Meta分析［J］．中華中醫藥雜志，2016，31（10）：4277-4280．

［8］薛彩紅．近10年膏方的研究進展［J］．湖南中醫雜志，2014，30（11）：196-198．

［9］趙光恒，張芳，陳玉鳳．中醫膏方臨床應用概述［J］．江蘇中醫藥，2009，41（12）：84-86．

［10］郭倩倩，楊昆．小兒膏方的臨床應用［J］．世界最新醫學信息文摘，2018，18（80）：195-196．

［11］曹志宏．膏方治療小兒反復呼吸道感染30例觀察［J］．實用中醫藥雜志，2013，29（9）：720．

［12］劉華．健脾益肺膏方治療小兒反復呼吸道感染肺脾兩虛、衛表不固證的臨床療效分析［J］．中藥新藥與臨床藥理，2021，32（2）：274-276．

［13］余瑜，李科玉．扶正健兒膏方治療非急性期小兒反復呼吸道感染［J］．中國實驗方劑學雜志，2017，23（12）：188-193．

［14］范鵬，徐述章．健兒扶正膏方治療小兒反復呼吸道感染療效觀察［J］．山西中醫，2018，34（2）：22-23．

［15］馬傳貞，杜萍，高丹．健兒扶正膏方治療小兒反復呼吸道感染100例臨床研究［J］．世界中西醫結合雜志，2015，10（1）：94-96．

［16］黃建兵．加減玉屏風散膏方防治兒童反復呼吸道感染療效觀察［J］．陜西中醫，2014，35（8）：953-955．

［17］蔣建勝．益氣健脾和營膏方治療小兒反復呼吸道感染34例［J］．長春中醫藥大學學報，2009，25（5）：744．

［18］羅小堅．健兒扶正膏方治療小兒反復呼吸道感染臨床分析［J］．亞太傳統醫藥，2016，12（24）：138-139．

［19］周韶谷，華凌云，劉玉玲．中藥扶正固本膏方聯合匹多莫德治療兒童反復呼吸道感染臨床研究［J］．四川中醫，2017，35（1）：85-87．

［20］汪受傳．中醫兒科學［M］． 北京： 中國中醫藥出版社，2017：82．

［21］郝文杰，楊文明，魏濤華，等．皖派新安醫家臨證應用膏方特色淺析［J］．中華中醫藥雜志，2022，37（3）：1629-1631．

［22］陳裴裴，周昕，李毅民．膏方臨床應用綜述［J］．中國中醫藥信息雜志，2013，20（3）：108-110．

［23］劉莎莎，陳景，胥丹桂．益氣補肺膏聯合吸入性糖皮質激素治療兒童哮喘緩解期的臨床觀察［J］．廣州中醫藥大學學報，2022，39（2）：300-304．

［24］王力寧，汪受傳，韓新民．小兒反復呼吸道感染中醫診療指南［J］．中醫兒科雜志，2008（6）：3-4．

［25］鄭筱萸． 中藥新藥臨床研究指導原則（試行） ［M］． 北京：中國醫藥科技出版社，2002．

（收稿日期：2022-07-15 編輯：杜玲玉珊）