柴胡疏肝散臨床應用及相關機制的研究概況

宋博媛 賈福運 高望

【摘 要】 柴胡疏肝散出自明代張景岳所著《景岳全書》，具有疏肝解郁、行氣止痛之功，以往常用于治療消化系統方面的疾病，現臨床也常用于治療中醫證屬肝郁氣滯證的內分泌系統、心血管系統等多系統、多類型疾病，對功能性病變和器質性病變均具有較好療效，通過對柴胡疏肝散近年來相關文獻進行檢索、分析、整理和總結，對其相關臨床實驗、臨床作用、治療效果和作用機制的研究進展等多方面進行更全面、更系統地闡述和梳理，以期為柴胡疏肝散的臨床合理應用和進一步研究提供新思路，更快減輕病患痛苦，達到治療更多種類疾病的目的。

【關鍵詞】 柴胡疏肝散；臨床應用；作用機制；研究進展；綜述

【中圖分類號】R285.6?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）03-0051-04

Research Situation of the Clinical Application and Related Mechanisms of Chaihu Shugan Powder

SONG Boyuan1 JIA Fuyun1 GAO Wang2*

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300150 ，China;

2.Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300150 ，China

Abstract：Chaihu Shugan Powder comes from Jingyue's Complete Works， written by Zhang Jingyue in the Ming Dynasty.It has the function of soothing liver and relieving depression， carrying qi and relieving pain， and is often used to treat digestive system diseases.Clinically， it is commonly used to treat multi-system and multi-type diseases such as digestive system， endocrine system and cardiovascular system of TCM syndromes of liver stagnation and qi stagnation. Through the retrievals， analyses and collations of the relevant literature of Chaihu Shugan Powder， the research progress of its clinical research and mechanism of action was summarized.In order to provide new ideas for clinical rational application and further research of Chaihu Shugan Powder and relieve the pain of patients more quickly， to achieve the purpose of treating more kinds of diseases.

Keywords：Chaihu Shugan Powder; Clinical Application; Mechanism ;? Research Progress；Review

柴胡疏肝散出自《景岳全書》：“若外邪未解而兼氣逆脅痛者，宜本方主之。”有疏肝解郁，調暢氣機之效，目前臨床中常用于治療胃食管反流病、慢性淺表性胃炎、功能性消化不良、非酒精性脂肪肝病、便秘等多種消化系統疾病和失眠、緊張型頭痛、口腔扁平苔蘚、抑郁癥、乳腺增生癥、甲狀腺功能亢進、心臟神經官能癥、冠心病等其他系統證屬肝郁氣滯的疾病，從少陽樞機論治，均具有較好療效，且通過多成分、多靶點和多途徑發揮治療作用，如可降低炎癥因子，抑制促炎因子表達，調節激素水平，增強酶活性，提高抗氧化能力，調控信號通路，增強脂質代謝等機制達到治療效果，通過作用于同一機制，達到治療不同疾病的目的，或通過作用于不同機制，達到治療相同疾病的目的，充分體現出仲景所言“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”以及辨證施治、異病同治的思想。本文疏理近年來柴胡疏肝散防治疾病以及相關機制研究進展。

1 臨床應用

1.1 消化系統疾病

1.1.1 胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD） ?GERD是指胃十二指腸內容物的回流引起食管或食管外而引起燒心等臨床癥狀的一種疾病，其病因尚不完全明確［1］。GERD的基本病機為“肝氣犯胃，胃失和降”。鄭建民教授緊緊圍繞此病機，在肝胃郁熱、中虛氣逆、氣郁痰阻、氣滯血瘀、寒熱錯雜等證型中，皆與肝氣郁結相關，皆以本方合烏貝散為主方的基礎上進行加減，以舒肝和胃為基礎法治療GERD，治療效果顯著［2］。孫彩芬等［3］在常規西藥的基礎上加用吳茱萸湯聯合柴胡疏肝散治療30例肝胃虛寒型GERD患者，經治療后，總有效率、胃鏡下食管炎愈合情況顯著優于單純西藥治療。

1.1.2 慢性淺表性胃炎（chronic superficial gastritis，CSG） 慢性淺表性胃炎又稱慢性非萎縮性胃炎，是一種以胃黏膜呈慢性淺表性炎癥的疾病，無典型的臨床癥狀，與情緒因素密切相關［4］。張美穎等［5］在常規方案的基礎上加用本方治療56例，證屬肝胃不和CSG患者，經4周治療后，患者胃脘痞滿、疼痛等臨床癥狀明顯改善，且Hp清除率、胃鏡下黏膜療效率均明顯高于單純使用常規方案的對照組。賈晨光等［6］使用西醫四聯療法與本方加減治療54例慢性淺表性胃炎患者，經治療1個月后，患者胃脘脹痛、噯氣吞酸、納呆少食、嘈雜泛酸等臨床證候明顯好轉，通過胃鏡和病理進行觀察，發現粘膜充血及潰瘍面均較單純使用四聯藥物效果明顯。

1.1.3 功能性消化不良（ functional dyspepsia， FD） FD是由胃和十二指腸功能紊亂從而引起的癥狀，無器質性改變的臨床綜合征。其發病多與心理因素密切相關［7］。龔麗梅等［8］ 將120例FD患者隨機分為對照組與觀察組，對照組使用多潘立酮片聯合布拉氏酵母菌進行治療，觀察組運用本方聯合聯合布拉氏酵母菌進行治療，發現本方對益生菌具有明顯的增效作用，臨床癥狀消失時間明顯短于對照組，患兒 ghrelin 水平明顯升高，IL-6，TNF-α明顯下降，達到治療FD的目的。有學者［9］使用點灸與本方合用治療30例肝胃不和型FD患者，總有效率達93.33%，臨床證候、ＨＡＭＡ及ＨＡＭＤ評分明顯好轉。

1.1.4 非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） NAFLD是指排除酒精及其他明確的肝損害原因所導致的一種代謝性疾病，其特征是中性脂肪以脂滴或脂泡的形式在肝細胞漿中過度積聚［10］。在生活方式干預基礎上，謝維寧等［11］以80例NAFLD患者為治療對象，運用本方的治療組的總有效率為81.08%，明顯高于使用安慰劑的對照組的68.57%，治療后，治療組BMI、ALT、AST、TG 以及LDL-C水平較對照組明顯下降，雙歧桿菌以及乳桿菌豐度明顯升高，大腸桿埃希菌以及腸球菌豐度明顯降低，炎癥因子水平降低，表明該方可以調節腸道菌群紊亂、血脂代謝水平及肝功能，抑制炎癥因子水平，達到治療NAFLD的目的。

1.1.5 便秘（constipation） 便秘是指排便周期延長，或糞質干結，排出困難的一種疾病。有學者［12］使用通便湯合柴胡舒肝散治療有心理障礙的慢性便秘患者，便秘臨床癥狀評分降低，SCL-90 抑郁、焦慮因子也明顯得到改善，好轉程度均優于單獨使用通便湯治療。有臨床研究［13］表明使用本方加味聯合電針治療功能性便秘患者，治療后患者Zung氏焦慮自評量表和抑郁自評量表顯著下降，排便困難、頻率、糞便性狀、腹脹等臨床癥狀明顯好轉，總有效率達93.4% 。表明本方不僅可以緩解便秘相關癥狀，也對焦慮、抑郁等精神情況起到治療效果，提示調暢情志對治療便秘有積極作用。

1.1.6 消化系統其他疾病 王曉敏等［14］使用本方加減聯合脈沖磁治療儀治療40例氣滯血瘀型腸系膜淋巴結炎患兒，總有效率為 97.50%，高于單純應用脈沖磁治療儀（對照組）的 85%，6個月復發率為4.35%，明顯低于對照組的 26.67%，腹痛、腹脹等臨床癥狀明顯緩解。有研究［15］發現本方加減可以緩解炎癥反應并增強膽囊收縮功能，減少結石的發生，達到治療慢性膽囊炎及膽結石的目的。有學者［16］使用本方與左金丸加減治療慢性糜爛性胃炎，發現可以有效緩解胃痛、噯氣等臨床癥狀，中性粒細胞浸潤程度及單核粒細胞浸潤程度明顯減輕，促進胃黏膜組織恢復正常，且安全性較高。

1.2 其他系統疾病 在治療其他系統疾病，如失眠［17］、口腔扁平苔蘚［18］、抑郁癥［19］、乳腺增生癥［20］、甲狀腺功能亢進［21-22］、緊張性頭痛［23］、心臟神經官能癥［24］、冠心病［25］等證屬肝郁氣滯證者，本方亦有較好療效。

總而言之，柴胡疏肝散與單獨口服中藥或西藥相比，聯合應用針刺、艾灸、心理疏導等多種治療手法，中西醫結合治療，療效更為顯著，具有提高整體功能、減少疾病復發率、安全性高及降低不良反應等優勢，值得在臨床中大力推廣應用。

2 作用機制

2.1 降低炎癥因子，抑制促炎因子表達 朱曉云等［26］基于網絡藥理學研究本方藥物成分治療慢性前列腺炎作用機制，將48個關鍵靶基因進行GO富集，發現該方可能作用于IL-6、IL-2、AKT1等多個靶點，繼而通過趨化因子、T細胞受體等通路，調控炎癥反應、免疫水平，達到治療慢性前列腺炎的目的。孫敘敏等［27］使用本方合旋覆代赭湯加減內服聯合奧美拉唑腸溶片治療100例氣郁痰阻型GERD患者，可減輕GerdQ和內鏡評分，使患者TNF-α、IL-1、IL-6顯著下降，其作用機制可能與抑制促炎因子表達相關。

2.2 調節激素水平 有研究［28］表明本方可調節胃腸激素水平，明顯升高血清GAS、MTL與NO水平，降低5-HT水平，達到治療FD的目的。本方還可明顯降低血清雌二醇、催乳素水平，并使孕酮水平明顯升高，表明本方可通過調節內分泌激素水平，以達到治療乳腺增生的目的［29］。

2.3 增強酶活性，提高抗氧化能力 任鵬等［30］對每天接受不可預見性溫和應激小鼠使用本方醇提物進行試驗，發現本方可調節小鼠體內抗氧化酶活性，使肝組織中CAT 、SOD 活性增強，清除體內的自由基，以達到保護機體的目的。鄧翠等［31］對47例甲狀腺亢進患者給予甲巰咪唑加用本方進行治療，結果患者的血清T-AOC、MPO、SOD水平明顯升高，血清MDA水平明顯降低，可提高抗氧化能力，降低氧化反應對機體的損害，減少復發率。本方還可降低血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平，改善小鼠肝臟組織病理學狀況，減少應激反應引起的肝損傷的脂質過氧化，對小鼠肝損傷具有顯著的保護作用［32］。

2.4 調控信號通路 王中華等［33］通過網絡藥理學和分子對接，發現本方有128個有效成分作用于與FD相關的233個靶點，分子對接表明本方部分有效成分與核心靶蛋白STAT3、AKT1、TP53、MAPK3、MAPK1均具有很強的結合活性，表明本方發揮作用可能與調節上述關鍵靶點有關，闡明可能通過RGFR、PI3K-AKT、TNF、IL-7等信號通路促進胃排空、促胃腸動力、改善抑郁狀態、減輕炎癥反應等方面，來改善FD患者的癥狀。BDNF/TrkB信號通路可以促使海馬神經發生［34］，使用本方對卒中后抑郁大鼠進行干預，發現大鼠海馬BDNF和TrkB表達明顯上升，并提示本方可能通過BDNF/TrkB信號通路來達到抗抑郁的目的［35］。

2.5 增強脂質代謝 有研究［36］通過對NAFLD大鼠進行研究，發現使用此方與益生菌聯用能夠明顯降低TG及LDL-C含量，升高HDL-含量，增強脂質代謝，改善肝功能及脂肪變性，達到治療NAFLD的目的。本方也可使血清TG、TC、LDL-C水平顯著下降，HDL-C水平顯著上升，通過調節血脂水平來治療高血脂癥［37］。

除此之外，齊美欣等［38］通過對FD大鼠進行研究，發現本方有效部位對肝郁氣滯型FD療效顯著，其作用機制與蛋白表達有關，該方有效部位能夠明顯下調YAP、GCRP蛋白的表達。李莉等［39］發現本方可能是通過抑制FD大鼠線粒體自噬，改善胃組織線粒體功能，以達到糾正大鼠胃動力功能障礙，達到防治FD的目的。王偉杰等［40］以150例肝纖維化患者為研究對象，發現本方可明顯降低 AST、ALT、GGT 含量，且明顯升高A/G比值，說明柴胡疏肝散能顯著改善肝功能，具有保肝護肝的作用。本方可使心臟超聲測量左室縮短分數、左室射血分數升高，海馬與心臟ACE2下降，并提高心臟MasR mRNA及蛋白表達，修復心肌損傷程度，提示其作用機制可能與ACE2-Ang（1-7）-MasR軸的激活有關［41］。本方還可改善乳腺增生，并調節促癌/抑癌因子的表達，使乳腺Survivin和TIMP-2表達均顯著下降［42］。

3 小結

綜上所述，大量研究及文獻表明，在治療有關證屬肝郁氣滯、少陽樞機不利的疾病中，柴胡疏肝散異病同治的作用顯著，不僅能治療原發病，而且能有效改善情志等方面因素，緩解焦慮抑郁等狀態，通過多成分、多靶點和多途徑發揮治療作用，通過作用于同一機制，達到治療不同疾病的目的，及通過作用于不同機制，達到治療相同疾病的目的。

但目前的臨床效果還缺乏客觀、系統的研究論證，樣本量小，隨訪時間短，信息不充分，日后還需高質量的RCT（randomized controlled trial）研究提供高級別循證證據，且關于柴胡疏肝散的研究大多停留在臨床對照研究，缺乏對基因、信號通路等基礎研究，與其治療相關的藥理作用機制不夠明確，以及尚未發現有關毒副作用方面的研究。為使柴胡疏肝散在臨床中發揮更顯著的作用及治療效果，應從網絡藥理學、臨床實驗、藥理機制以及毒理機制等多方面進行更加深入的探索。

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（收稿日期：2022-06-02 編輯：陶希睿）