行氣活血補腎壯骨方治療骨質疏松癥雙膦酸鹽藥物假期患者臨床觀察

鄧 敦 陳黎虬 江 敞 顏海波 王照暉 胡斯旺

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨密度降低、骨量減少，導致骨強度下降、容易骨折的代謝性骨病[1]。骨吸收抑制劑雙膦酸鹽（bisphospho-nates，BPs）是臨床應用最多的藥物，主要包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉等，但長期使用不良反應較多[2]。臨床發現BPs 藥物假期，部分患者骨密度下降、骨痛加重、生活質量降低，甚至出現骨質疏松性骨折，如何鞏固和提高假期療效至關重要[3]。藥物假期OP 延續治療目前研究較少，近年來筆者應用國醫大師施杞教授經驗方行氣活血補腎壯骨方[4]聯合鈣劑和阿法骨化醇膠囊治療OP BPs 假期患者取得較好療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省溫嶺市第一人民醫院2019 年12 月至2021 年7 月骨科診治的OP BPs 藥物假期患者（氣滯血瘀型）120 例，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，每組60 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過（溫一醫倫研2019-06 號），所有患者均知情同意。

1.2 診斷標準（1）OP 診斷標準[5]：年齡≥45 歲、脆性骨折史、髖部或腰椎骨密度低于同性別峰值平均值2.5 個標準差，即T＜-2.5 診斷為OP；（2）參照《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識》[6]，符合氣滯血瘀型中醫證候診斷標準：主癥為脊柱壓痛、腰膝酸軟疼痛、下肢抽筋痿弱、步履艱難。次癥為軀體四肢固定性刺痛；面部、眼周、唇齒齦紫黑；舌質紫暗；脈澀，或結、代。具備主次癥各1 項，結合舌象、脈象斷為氣滯血瘀型者；（3）BPs 藥物假期診斷標準[7]：口服阿侖膦酸鈉治療超過5 年，或靜脈唑來膦酸治療超過3 年患者，應該考慮藥物假期，假期時間為1～3年。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合上述中西醫診斷標準；（2）OP 治療效果良好，治療期間無發生脆性骨折，可進入藥物假期；（3）患者自愿參加本課題的研究，同意本課題的治療方案，能夠嚴格按照醫囑用藥，接受定期隨訪，保證臨床資料完整。排除標準：（1）對治療藥物過敏或禁忌證者；（2）治療依從性差者者；（3）近3 個月服用影響骨代謝藥物者；（4）難以對藥物有效性和安全性確切評價者。

1.4 脫落及剔除標準（1）試驗期間失訪；（2）自行服用與本方案功能主治相同或相近的藥物；（3）中途退出試驗，隨訪時丟失病例。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組在健康生活方式基礎上予阿法骨化醇膠囊（貝克諾頓制藥，批號J20171090，規格0.25 μg）0.25 μg，每天1 次、碳酸鈣D3 片（惠氏制藥，批號EA5879，規格600 mg）600 mg，每天1 次、金天格膠囊（金花制藥，批號Z20030080，規格1.2 g）1.2 g，每天3 次，連續服用3 個月。

研究組在在對照組基礎上去除金天格膠囊應用行氣活血補腎壯骨方。組成：丹參180 g，黃芪150 g，補骨脂120 g，骨碎補150 g，川斷90 g，川芎60 g（國藥臺州有限公司）。藥物經粉碎機粉碎成細藥粉后撒布于包衣鍋，加水制成水丸，每丸重0.5 g，1 次3 粒，每天2 次。連續治療3 個月，治療期間內兩組禁止使用其他OP 相關藥物。

2.2 觀察指標（1）治療前、后采用雙能X 線骨密度儀（GE，型號Lunar Prodigy）檢測患者骨密度水平取左髖關節檢測部位最低值骨密度作為觀察指標。（2）采用電化學發光全自動免疫分析儀（羅氏，型號Cobas e601 型）檢測骨代謝指標（試劑盒批號進口2019 第2401565 號），包括血清Ⅰ型前膠原N 末端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原C 末端肽（CTX-1）、骨鈣素（BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）。（3）采用細胞增殖法檢測炎癥因子（科研斯達試劑盒，批號20190065），包括血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等。（4）觀察期間兩組患者脆性骨折發生率、治療3 個月后應用骨折風險評估工具（FRAX）評估骨折風險[8]。（5）觀察患者生命體征、血常規、生化、心電圖。若出現不良事件立即終止退出研究。

2.3 療效標準 參照《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識》制定中醫臨床評價標準[9]：患者腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱無力、下肢抽筋、步履艱難等主要癥狀按其嚴重程度（重、中、輕、無）采取4 級評分法依次量化計6、4、2、0 分，分值越高癥狀越重，計算癥狀積分減分率，減分率=（治療后積分-治療前積分）/治療前積分×100%。無效：減分率減少＜30%，主要癥狀無明顯改善或惡化；有效：減分率減少30%～70%，主要癥狀部分緩解；顯效：減分率減少70%～90%，主要癥狀明顯改善；痊愈：減分率減少＞90%，主要癥狀基本消失。有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數×100%。

西醫療效標準[10]：無效：癥狀無明顯改善，骨代謝、骨密度等主要指標與正常值相差10%以上；有效：癥狀部分改善，主要指標與正常值相差10%范圍內；顯效：癥狀基本消除，主要指標與正常值相差5%范圍內；痊愈：主要癥狀消除，骨代謝、骨密度等指標均正常。有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數×100%。

2.4 統計學方法 應用SPSS 20.0 軟件，經方差齊性及正態性檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，兩組及組內比較采用LSD-t 檢驗，非正態分布計量資料采用非參數檢驗。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，分級資料采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組OP BPs 藥物假期患者一般資料比較 兩組患者各脫落剔除10 例，不納入統計。兩組性別、年齡、病程、體質指數、BPs 使用情況等比較，差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 兩組OP BPs 假期患者一般資料比較

3.2 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后骨代謝指標比較 治療前兩組各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組BGP、PINP 低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。CTX、TRACP 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組OP BPs 藥物假期患者診療前后骨代謝指標比較（）

表2 兩組OP BPs 藥物假期患者診療前后骨代謝指標比較（）

注：對照組為健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和金天格膠囊；研究組健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和行氣活血補腎壯骨方干預；BGP 為骨鈣素；PINP 為血清Ⅰ型前膠原N 末端前肽；CTX 為I 型膠原羧基末端肽交聯；TRACP 為抗酒石酸酸性磷酸酶氨基端前肽；OP 為骨質疏松癥；BPs 為雙磷酸鹽藥物

3.3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細胞因子、骨密度比較 治療前兩組細胞因子、骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組IL-1、IL-6、TNF-α 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），左髖關節骨密度低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細胞因子、骨密度比較（）

表3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細胞因子、骨密度比較（）

注：對照組為健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和金天格膠囊；研究組健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和行氣活血補腎壯骨方干預；IL-1 為白細胞介素-1、IL-6 為白細胞介素-6、TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；OP 為骨質疏松癥；BPs 為雙磷酸鹽藥物

3.4 兩組OP BPs 藥物假期患者脆性骨折發生率、骨折風險評估、療效比較 治療后研究組有效率高于對照組，研究期間脆性骨折發生率、骨折風險評估低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組OP BPs 藥物假期患者療效比較

3.5 兩組OP BPs 藥物假期患者中醫證候積分、療效比較 治療后研究組中醫證候積分、有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組OP BPs 藥物假期患者中醫證候積分、中醫療效比較

3.6 兩組OP BPs 假期患者安全性評估 治療前后均予三大常規、生化功能、心電圖等安全評價指標，未出現腹瀉、嘔吐、皮疹等藥物不良反應，無毒性反應。

4 討論

BPs 具有高親和力及半衰期長的特點，在治療停止后一段時間內，其殘余劑量可持續發揮作用，而且為減少骨壞死等嚴重不良事件需要藥物假期，但假期間部分患者骨痛加重、骨密度降低，甚至出現骨質疏松性骨折[11]。中醫學將OP 歸屬于“骨痿”范疇，主要有氣滯血瘀型、腎陽虛衰型、脾腎兩虛型等，BPs 藥物假期患者病程時間長，久病容易氣滯血瘀，治宜行氣活血、補腎壯骨[12]。本研究對照組金天格膠囊為天然虎骨粉替代物，含骨膠原蛋白、磷酸鈣、磷酸磷,可增強骨密度，骨強度及韌性，改善骨代謝，防治OP 療效確切[13]。行氣活血補腎壯骨方是施杞教授經驗方，可改善疏松骨骼微環境，抑制骨吸收，增加骨生成。該方君藥黃芪、丹參行氣養血、升提氣機，藥理研究顯示黃芪能升高機體游離Ca2+濃度、增加鈣調素活性，改善成骨細胞活性，促進骨礦化形成[14]。臣藥補骨脂補腎壯陽、強筋健骨，其主要成分補骨脂素和異補骨脂素作為良好天然化合物能夠改善骨小梁顯微結構，增加骨強度、ALP[15]。骨碎補強腰膝、補充精血髓海，調節雌激素相關靶點和靶蛋白[16]。川斷、川芎行氣活血，預防骨丟失。諸藥合用氣血共調、腎骨兼補。實驗研究證明，該方可促進小鼠骨髓間充質干細胞向成骨分化，增加骨量和提高骨強度[17]。

BGP 反映成骨細胞活性、預測骨折風險，PINP血中濃度能反映成骨細胞合成骨膠原能力，體現新骨形成速度[18]。本研究顯示，研究組BGP、PINP 低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組治療后BGP、PINP 均高于治療前，說明兩組都能促進患者骨形成能力，療效相當。骨吸收指標CTX、TRACP低于對照組，差異有統計意義（P＜0.05），說明行氣活血補腎壯骨方抑制骨吸收能力強于金天格。治療后研究組IL-1、IL-6、TNF-α 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），左髖關節骨密度低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。細胞因子炎癥反應是OP 重要生理病理過程，患者因增齡、雌激素缺乏等因素影響，持續低度活化機體免疫系統，促進IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子過度釋放，抑制成骨細胞，激活破骨細胞，導致骨量減少，降低骨形成，促進骨吸收[19]。研究組因抑制骨吸收能力較強，故IL-1、IL-6、TNF-α 等較高。治療后研究組中醫證候積分、有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。研究組脆性骨折發生率、骨折風險評估低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。考慮為金天格含鈣量高，鈣磷比例吸收度好，促進成骨細胞增殖，加速新骨形成，提高骨密度、強度及韌性，減少跌倒，預防骨折發生[20]。既往研究證實，金天格能升高骨鈣素，減輕骨痛[21]。

綜上所述，行氣活血補腎壯骨方聯合鈣片、維生素D 可改善BPs 藥物假期患者骨代謝水平，抑制骨吸收水平和血中炎性因子水平、促進骨形成、提高骨密度，降低脆性骨折發生率，提高中醫證候積分，提高療效，療效水平與金天格相當。