中醫藥治療多囊卵巢綜合征不孕機制研究進展

何虹瑾 王素霞

育齡期婦女不孕癥的發生率為10%～18%，排卵障礙是重要原因之一，而多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕占排卵障礙性不孕的75%，對婦女身心和家庭健康造成嚴重影響。西醫目前主要采用促排卵和輔助生殖技術助孕，但也存在卵巢過度刺激、高排卵低妊娠率等問題[1-2]，而傳統中醫藥在辨證治療該病上具有優勢，但目前作用機制仍不明確，其治則治法與方藥的選擇亦存在一定爭議。現根據近年文獻對中醫藥治療POCS 不孕的作用機制進行綜述。

1 中醫藥作用于PCOS 不孕的機制研究

目前認為，PCOS 不孕主要與卵子發育異常、排卵障礙及子宮內膜容受性（endometrial receptivity，ER）下降相關[3-4]。近年來研究證實中醫藥在改善上述病因方面頗有療效，中藥提取物、中藥單藥、中藥復方作用于PCOS 不孕療效機制的現代研究也日益增多。

1.1 中醫藥改善ER 的機制 ER 是指子宮內膜對胚胎的接受能力，可由胞飲突、內膜厚度、子宮動脈血流動力學等指標進行評估[3]。研究表明，ER 與妊娠率呈正相關，妊娠婦女的子宮內膜厚度較非妊娠者增厚，子宮動脈搏動指數和阻力指數則相對偏低[5]。ER 下降可導致不孕，而PCOS 患者由于內分泌和代謝異常，ER 往往下降[6]。ER 受到同源框基因HOXA10、血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子β（TGFβ）、性激素等調控[3]。中醫藥可通過增加內膜厚度和降低子宮動脈阻力來改善ER，促進子宮內膜生長發育以治療PCOS 不孕。屈紅等[7]發現，中藥菟蓉補腎方組與單純西藥組相比，子宮內膜厚度增加更為明顯，子宮動脈血流阻力和搏動指數顯著下降，說明該中藥復方確能有效提高ER。現代研究亦證明，菟絲子、當歸等補腎活血藥可改善大鼠胞飲突的發育，提高ER[4]。許紅英等[8]發現，益五合方可改善PCOS 模型大鼠的ER，主要是通過上調PCOS 大鼠VEGF、TGF-β 的表達，促進子宮內膜的增殖與分泌。

1.2 中醫藥調節卵子發育和排卵功能的機制

1.2.1 調節細胞自噬 細胞自噬是一種細胞物質自食，重新處理受損的細胞器以獲取維持細胞穩態的過程[9]。從卵母細胞的起源到卵泡的生長分化及受精過程中，適當性的自噬發揮著關鍵作用[10]。有研究發現，PCOS 卵巢中可觀察到卵泡發育不同階段的細胞自噬缺陷。而自噬增強會促進卵巢顆粒細胞死亡，引起卵泡閉鎖，從而導致不孕[9]。中醫藥可通過多種信號通路發揮抑制PCOS 顆粒細胞自噬的作用。馬堃等[1]基于網絡藥理學研究補腎促排方作用于PCOS不孕的分子機制，通過KEGG 富集分析發現，p53 信號通路與PCOS 不孕相關。p53 是調控自噬的重要信號通路，可通過調控細胞自噬，降低PCOS 患者顆粒細胞凋亡發生而促進卵泡發育。謝蓬蓬等[12]研究發現，蒼附導痰丸含藥血清作用于卵巢顆粒細胞自噬大鼠模型，低中高劑量組均可顯著升高其細胞中PI3K、Akt、mTOR mRNA 和蛋白的相對表達量。PI3K激活后，可進一步激活下游的Akt 和mTOR，產生級聯反應，抑制顆粒細胞的自噬。由此可見，蒼附導痰丸可能通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路以抑制顆粒細胞自噬來維持卵子發育。陽麗等[13]亦發現，黃芪多糖能抑制PCOS 大鼠顆粒細胞自噬，且呈劑量依賴性，隨著劑量增加，自噬小體數量減少，在400 μg/mL 劑量時細胞甚至表現正常。進一步研究發現，其可能通過抑制Sirt1/FoxO1 通路發揮抑制顆粒細胞自噬作用。

1.2.2 重塑腸道菌群調節炎癥狀態 性類固醇激素和促性腺激素主要負責卵泡發育、排卵和黃體形成的動態變化，而這些變化均涉及炎癥反應[14]。目前已證明炎癥反應失調會影響卵巢功能和卵母細胞質量等從而導致不孕[15]。PCOS 患者表現為輕度慢性炎癥狀態，大量文獻已將炎癥分子確定為PCOS 的生物標志物[16]。與健康女性相比，PCOS 女性的子宮內膜呈現出一種改變的促炎細胞因子譜和趨化因子[17]。目前，腸道菌群紊亂被認為是PCOS 炎癥狀態的重要原因之一。腸道菌群失調可損傷正常腸道黏膜屏障，黏膜通透性增加，內毒素易位進入循環系統，隨后釋放促炎因子。腸道菌群代謝產物亦可使抑炎因子白介素-22 水平下降，誘導PCOS 炎癥反應[18]。中醫藥既可通過重塑腸道菌群調節PCOS 炎癥狀態，又能直接抑制促炎因子釋放發揮抗炎作用。安潔等[19]發現，健脾滋陰湯能改善患者腸道菌群的結構及通透性，緩解炎癥反應。桂枝茯苓丸可通過增加別氏菌屬的相對豐度，降低瘤胃球菌科UCG-003 和毛螺菌UCG-008 的相對豐度，正向調節腸道菌群的結構，并且能直接抑制炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥[20]。張韻函等[21]將姜黃素（姜黃根莖的黃色多酚類化合物）用于PCOS 大鼠模型，發現腫瘤壞死因子-α、白介素-6、C 反應蛋白等炎性因子水平顯著減少。Wang等[22]亦發現，槲皮素（山楂等中草藥有效成分之一）可顯著降低胰島素抵抗PCOS 大鼠模型中腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-1β 的水平。

1.2.3 改善內分泌紊亂 PCOS 患者多伴有自身內分泌紊亂，臨床上通常表現為高雄激素血癥、高促黃體生成素（LH）水平及胰島素抵抗。LH 水平升高或LH/FSH 比例升高，排卵前LH 峰消失，可導致排卵障礙；高雄激素可促進抗繆勒試管激素的分泌，導致卵泡成熟停滯；同時可抑制顆粒細胞芳香化酶活性，阻礙雄激素轉化，產生惡性循環；高胰島素水平亦會導致雄激素過量表達，降低顆粒細胞分化能力，導致卵泡發育障礙[4]。因此，降低LH 和雄激素水平，改善胰島素抵抗，調節PCOS 患者的內分泌紊亂，可有效提高卵子質量，改善PCOS 不孕患者的妊娠結局。目前已有研究表明，中醫藥在治療該方面頗有成效。苗明三等[23]實驗發現，菟絲子總黃酮可降低PCOS 大鼠血清中雄激素和LH 含量。馬瑤等[24]發現，予小檗堿治療后，PCOS 組大鼠卵巢中成熟卵泡數量和黃體數量明顯增加，血清中雄激素、LH、胰島素水平明顯下降，而FSH 水平顯著升高。該實驗研究亦進一步證明，小檗堿可能通過抑制Pak3/ERK 信號通路的活化發揮調節內分泌作用。此外，黃芩苷也被證實有類似小檗堿的藥理作用，可改善PCOS 中激素的異常分泌，主要是通過AMP 活化蛋白激酶的激活而產生作用[25]。

1.2.4 減少氧化應激 氧化應激是指機體氧化系統與抗氧化系統失衡，產生并堆積過量的活性氧。氧化應激不僅抑制卵泡發育，而且也影響LH 峰的出現，導致排卵障礙[26]。氧化應激亦可能參與PCOS 高雄激素血癥、胰島素抵抗、炎癥等的發生機制[27]。因此，減少氧化應激反應，可直接或間接治療PCOS 不孕。有研究顯示，肉桂補充劑顯著降低了丙二醛（活性氧）水平，增加了總血清抗氧化能力，說明肉桂可減少氧化應激，增強抗氧化能力，保護卵巢組織免受PCOS中的氧化應激[28]。楊陽等[29]使用中藥序貫療法治療PCOS 不孕，結果顯示中藥組超氧化物歧化酶水平高于對照組，而丙二醛水平低于對照組。說明中藥序貫療法能通過提高抗氧化能力以減輕氧化應激。

此外，女性情緒的變化亦可導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調引發排卵障礙，還可引起部分神經遞質如β-內非肽的改變。研究證明，焦慮情緒可引起β-內非肽含量升高，從而引發高胰島素血癥導致卵泡發育障礙[30]。潘雪[31]通過問卷調查309 例PCOS患者發現，焦慮患者高達28.8%，由此可見，PCOS 患者大多存在情志異常，而中醫藥可能在調節患者情志方面有一定益處。鮑曉虹等[32]實驗發現，酸棗仁湯可通過降低β-內非肽的含量來改善焦慮。

2 總結

PCOS 不孕的發病機制目前尚未研究透徹，對其治療帶來一定難度。常見的一些治療方法有時并不完全有效且有一定副作用，而中醫藥在治療PCOS不孕上有其獨特優勢,中醫認為PCOS 不孕責之于腎，腎虛為本，痰濕、氣滯、血瘀為標[33]，幾者相互作用導致卵子發育、排出和著床障礙，最終不孕。因此，中醫對PCOS 不孕的治療以補腎健脾、補腎疏肝、補腎活血為主。大量研究也表明，中醫藥可用于改善PCOS 不孕的臨床癥狀和實驗室指標。但是受到研究樣本量、研究時間等限制，其安全性和藥理機制有待進一步明確。因此，為了在臨床上進一步推廣中醫藥治療，需要更大的樣本量和更優化的方法進行研究。