支氣管擴張合并尖端賽多孢菌感染一例并文獻復習

任 婕 羅 嫚 王嬌莉

支氣管擴張癥是由于氣道發生感染、異物誤吸、免疫缺陷及遺傳等問題誘發，造成支氣管壁破壞，引起支氣管永久性變形擴張的慢性肺部疾病，其臨床表現主要為大量咳痰、反復咯血，且易發生支氣管哮喘及呼吸道感染等并發癥[1-2]。尖端賽多孢菌為無性型波氏假阿利什菌，是一種常見于溫帶氣候的腐生絲狀真菌，通常從被石油芳香烴類物質（PAHs）污染的環境中分離出來，如土壤、污水和腐物等[3]。它是一種條件致病菌，臨床研究表明，尖端賽多孢霉可產生大量孢子，通過空氣進行播散，易在肺囊性纖維化患者及肺移植患者等特定人群中引起廣泛的感染。尖端賽多孢菌可分布于人的肺部、神經系統、皮膚、關節、消化系統、甲狀腺、腎臟等多種組織器官內，其病死率高達40%～95%[4]。杭州市第一人民醫院呼吸科收治1 例支氣管擴張并發尖端賽多孢菌所致的肺部感染病案，現報道如下。

1 病例資料

患者女，68 歲，退（離）休人員。因“間斷咳嗽咳痰30 余年，再發1 個月余”于2021 年8 月5 日入住杭州市第一人民醫院呼吸內科。患者30 余年前無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰，為大量黃黏痰，偶見痰中帶血，胸悶氣促，當地醫院診斷為“支氣管擴張伴感染”，予抗感染等對癥治療后好轉，30 余年來上述癥狀反復反作，曾多次住院抗感染治療。1 個月前患者再發咳嗽咳痰，咳嗽無晝夜差異，伴黃色膿痰，量多，偶伴腥臭味，偶見鮮紅色血絲，尚能咳出，咳嗽劇烈時伴胸悶氣急，至我院門診就診，胸部CT（2021 年7月5 日）示：支氣管擴張伴感染（見圖1），因患者有“青霉素、頭孢類抗生素”過敏史,予“阿奇霉素”抗感染，及化痰、體位引流等對癥治療，患者咳嗽咳痰癥狀緩解不明顯，為進一步治療，擬“支氣管擴張伴感染”收住呼吸科。既往無其他慢性疾病史，有青霉素、頭孢過敏史，輸注后表現為休克。入院查體：呼吸21次/min，脈搏93 次/min，血壓126/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體溫36.7 ℃，神志清楚，球結膜無水腫，口唇無紫紺，唇周無皰疹，頸靜脈無怒張，頸部淋巴結未觸及腫大，氣管居中，甲狀腺未觸及腫大，胸廓對稱無畸形，肋間隙無增寬，兩側呼吸運動度對稱，雙肺叩診尚清，兩肺呼吸音粗，左肺可聞及少許濕啰音。心律齊，各瓣膜區未觸及雜音。腹部體征陰性，無杵狀指（趾），雙下肢無浮腫，病理反射未引出。

圖1 2021 年7 月5 日胸部CT

輔助檢查:血常規：白細胞計數9.2×109/L、紅細胞計數4.03×1012/L、血紅蛋白119 g/L、血小板計數235×109/L、紅細胞沉降率:40 mm/1h，免疫球蛋白E 148 IU/L，血腫瘤標記物、血培養、痰培養、自身抗體、血管炎相關抗體、病毒性肝炎、HIV 抗體以及梅毒抗體均陰性。肝腎功能、免疫球蛋白（G、A、M）均處于正常范圍。

入院時患者咳黃色黏痰，暫予左氧氟沙星針500 mg，每日1 次，抗感染，輔以溴己新化痰、霧化等對癥治療后稍有好轉。復查胸部CT（2021-08-07）示：右肺中葉及左肺多段肺支氣管擴張伴周圍炎癥考慮，較前2021 年7 月5 日大致相仿（見圖2）。鑒于肺部影像無明顯改善，為明確病原體，進一步針對性治療，于2021 年8 月10 日行無痛超聲支氣管鏡檢查：左下葉各段可見膿性分泌物（見圖3），吸盡后開口通暢，黏膜正常。左下葉基底段灌洗與刷檢，分別送檢細胞分類、培養、抗酸、半乳甘露聚糖抗原檢測（GM）試驗、隱球菌、實時熒光定量核酸擴增檢測技術。肺泡灌洗液分類:有核細胞計數3600/μL，中性粒細胞90%，肺泡吞噬細胞5%，淋巴細胞1%；X-pert、GM 試驗、隱球菌抗原均陰性。肺泡灌洗液基因二代測序提示尖端賽多孢菌感染，隨后氣管鏡刷檢細菌培養提示尖端賽多孢菌感染；結合患者臨床表現、療效考慮患者存在尖端賽多孢菌感染。因此，在抗細菌感染的同時加用伏立康唑針（輝瑞制藥，規格：0.2 g/瓶，批號Z611801）首劑400 mg，后改為200 mg，每12 h1次，聯合治療。3 d 后患者咳嗽、咳痰等癥狀好轉，帶藥出院。門診定期復查。伏立康唑（北京博康健，規格：50 mg/片，批號H20055751）200 mg，每日2 次，治療3 周后，患者咳嗽咳痰較前緩解，復查胸部CT（2022 年2 月8 日）：支氣管炎，兩肺多發支氣管擴張伴周圍感染，感染較前2021 年7 月5 日吸收，建議治療后復查。右肺上葉小結節，較前大致相仿，原左肺下葉結節未見，考慮為已吸收可能大（見圖4）。

圖2 2021 年8 月7 日胸部CT

圖3 2021 年8 月10 日支氣管鏡檢

圖4 2022 年2 月28 日胸部CT

2 討論

該病例中，患者是一位中年女性，既往支氣管擴張病史30 余年，入院時所采血液及痰樣本培養均未見細菌生長，且患者對已經使用的抗菌藥物反應不佳，我們通過基因二代測序技術成功找到了尖端賽多孢菌感染的證據，及時給予伏立康唑抗真菌治療后癥狀改善，治療6 個月后復查胸部CT：炎癥較前吸收，左肺下葉結節未見。尖端賽多孢菌在肺部定植的典型改變是：原有氣道空洞內寄生形成真菌球，查胸部高分辨CT 可見多結節性球形影、暈征及新月形空洞、局部肺實變的影像表現。當機體免疫功能受到抑制后，可出現壞死性肺炎的影像表現，也可因真菌致敏出現喘息情況。這三種狀態可以互換的[5]。通過該病例者既往肺部影像資料，目前仍無法得知患者1個月前的咳嗽及咳痰期間有無合并尖端賽多孢菌的感染。患者這次除咳嗽咯血等癥狀外，還伴有胸悶氣急，IgE 增高，不能除外真菌致敏所致的氣道痙攣。

尖端賽多孢霉所致的感染多見于免疫功能低下的患者，例如艾滋病、器官移植、白血病，長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑者以及遭受創傷和污水淹溺等情況的免疫功能正常者[6-7]。免疫功能受到嚴重損害的患者容易出現播散性感染，如尖端賽多孢霉定植于肺囊性纖維化患者呼吸道內可引起感染。感染部位不同，患者預后不同，如局部淺表感染患者預后較好，而中樞神經系統及血流播散患者預后差。

尖端賽多孢菌早期診斷困難，其組織學特點菌絲透明，有分支、分隔，成銳角，和其他比較多見的透明絲孢霉病十分相似，因此常被誤診為曲霉病而延誤治療時間[8]。目前真菌培養在我國是診斷尖端賽多孢霉感染主要方法，但傳統的真菌培養容易受到曲霉和其他迅速生長的細菌污染，可以選擇使用半選擇性或選擇性培養基來“選擇”胞菌的生長，例如：孢菌選擇性瓊脂（SceSel+）及較新的Scedo-SelectⅢ培養基，但是分離鑒定方法需要時間長[9]。真菌培養未能及時診斷和給予針對性治療，易引起全身播散性感染，預后差，病死率危險增加。

真菌培養結果上報前，行PCR 技術檢測感染組織，是所有真菌物種鑒定的“金標準”[10]。目前最為普遍的方法是針對核糖體基因內轉錄間隔區（ITS）進行擴增，但ITS 在賽多孢菌不同菌種中區分度有限。隨著生物信息學等學科發展推動，多位點基因序列分型（MLST）結合賽多孢菌的不同等位基因位點對賽多孢菌進行分型，達到菌種鑒定的目的，所以其鑒定能力均優于ITS[11]。近年來，對患者肺泡灌洗液（BALF）的檢測已逐漸成為診斷肺疾病的一種重要方法。宏基因組測序（mNGS）是利用高通量測序技術獲取待測樣本中的微生物核酸序列，與已建立數據庫進行比對分析，可在48 h 內獲得鑒定結果，有望作為賽多孢菌感染的早期診斷手法[12]。但是由于臨床病原菌基因庫不全，因此mNGS 對罕見病原菌的檢測具有一定的不利地位。

尖端賽多孢菌性肺炎體外藥敏示伏立康唑最為敏感，泊沙康唑次之，伊曲康唑突變較多，兩性霉素B 的作用最差[13]。目前文獻均支持伏立康唑作為這類感染的主要抗真菌藥物，劑量為每天200～800 mg，至少持續用藥6 個月[14]。但是目前所有的抗真菌藥物都有很高的最低抑菌濃度，抗真菌藥物的選擇仍較困難，致病菌株的體外藥敏實驗，在治療之前仍屬必要。針對單個藥物的抗菌活性較低的問題，許多研究人員將幾種藥物聯用使用，以觀察抗菌活性有無增強，但有關該類藥物間相互作用的報告很少。體外試驗將卡泊芬凈和伊曲康唑聯合使用，用MIC 值計算，15 株尖端賽多孢子菌中15 株表現出協同或者相加作用，也就是說卡泊芬凈與伊曲康唑聯合可以成為臨床上一種很好的聯合治療方案[15]。Schwarz 等[16]發現，尖端賽孢菌所致肺部感染患者口服三唑類（伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑）與靜脈注射棘白菌素（卡泊芬凈或米卡芬凈）可以使患者取得較好的效果。

真菌感染性疾病和機體免疫功能下降相關，真菌病的治療，除使用抗真菌藥外，逆轉免疫功能狀態也十分重要。在尖端賽多孢子菌感染患者，其血清白介素-4（IL-4）含量顯著高于正常人群，研究提示IL-4 可能對尖端賽多孢菌系統性感染的病情進展起促進作用。對于系統性尖端賽多孢菌病患者，特別是對免疫功能低下療效欠佳者，消除機體內過高IL-4 生成的免疫治療或許有一定的幫助[17]。