血清CXCL12與老年急性缺血性輕型腦卒中早期進展及預后的關系

谷曉林 李婷婷 亓愛芹 李 燕

山東第一醫科大學附屬人民醫院，山東 濟南 271111

30%的缺血性腦卒中患者可出現不同程度的殘疾［1］，是導致居民死亡的重要原因之一。輕型缺血性卒中患者是早期神經功能惡化乃至殘障性卒中的高危人群，其防治尤為重要［2］。研究表明，急性輕型缺血性腦卒中進展發生率高達15.2%［3］，因此急性輕型卒中被人們視作需要緊急干預的卒中預警事件［4］。卒中進展的因素包括高血脂、高血糖、責任血管狹窄等［5］。趨化因子配體CXCL12 作為一種促炎因子，在多種病理過程中發揮重要作用，如感染免疫、動脈粥樣硬化、炎性反應等［6］。CXCL12 通過加重動脈粥樣硬化的多種發病機制發揮促動脈粥樣硬化作用，包括血脂異常、炎癥、新生內膜增生、血管生成等，動脈粥樣硬化相關疾病患者的血清CXCL12 水平也顯著升高［7］，血清CXCL12 水平與缺血性腦卒中復發具有一定的相關性。推測血清CXCL12 升高與卒中進展有關。目前尚缺乏血清CXCL12 含量與老年輕型缺血性卒中進展及預后的相關性研究。本研究著重對老年輕型缺血性卒中監測血清CXCL12 水平，判斷其與卒中進展、卒中預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選180 例于2020-04—2021-09在山東第一醫科大學附屬人民醫院神經內科住院的老年急性缺血性輕型腦卒中患者為研究對象，其中男98例，女82例；老年年齡界定范圍為60～80（69.8±9.4）歲；NIHSS 評分為2～8（6.5±1.4）分；基礎疾病：合并高血壓者129例，合并糖尿病者39例，血脂異常者121 例；既往史：吸煙者66 例，飲酒者15 例；病因：大血管因素患者77例，小血管因素患者103例；同型半胱氨酸水平（17.8±6.6）μmol/L。

1.2 病例入選標準

1.2.1 納入標準：（1）所有患者均符合急性缺血性腦卒中診斷標準［8］；（2）將入院時NIHSS評分≤4分定義為輕型腦卒中；（3）新發病灶與此次發病有關，癥狀持續≥24 h；（4）發病到入院時間48 h 內且未溶栓；（5）病因分型僅限于小動脈閉塞性腦梗死或大動脈粥樣硬化型腦梗死；（6）年齡≥60 歲；（7）獲得醫院倫理委員會批準及受試者知情同意。

1.2.2 排除標準：（1）合并嚴重心肝腎疾病、感染、腫瘤；（2）自身免疫性疾病、周圍血管性閉塞性疾病；（3）應用免疫抑制劑。

1.3 治療方法根據2018年急性缺血性卒中指南，所有患者給予雙聯抗血小板聚集藥物治療，即首次給藥劑量為：阿司匹林腸溶片，臨時口服150 mg+硫酸氫氯吡格雷片，臨時口服300 mg，之后給藥劑量為：阿司匹林腸溶片，1 次/d，每次100 mg+硫酸氫氯吡格雷片，1 次/d，75 mg/次，小血管閉塞性腦梗死雙抗21 d，癥狀性大動脈粥樣硬化型腦梗死建議雙抗90 d，之后單用阿司匹林腸溶片，1次/d，每次100 mg或單用硫酸氫氯吡格雷片，1 次/d，75 mg/次；同時給予口服瑞舒伐他汀鈣片，1次/d，每次20 mg強化降脂治療，輔助應用如依達拉奉、丁苯酞等神經保護劑。

1.4 分組住院當日、發病第5 天，分別進行NIHSS評分，第2次NIHSS評分較首次≥2分為進展組，否則為非進展組。所有患者均隨訪3個月，記錄3個月時mRS評分結果，mRS=0～2分為預后良好組，mRS=3～4分為預后不良組。

1.5 觀察指標采用自制基線資料調查表對住院當日入選患者的基線資料進行整理記錄，基線資料包括：性別、年齡、吸煙飲酒史、血壓、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、NIHSS 評分等。所有受試者均于入院后次日清晨空腹狀態下采靜脈血3 mL，常溫靜置2 h，后離心10 min，轉速為4 000 r/min，采用ELASA 方法檢測血清CXCL12 水平；所有患者隨訪3 個月，隨訪結束時進行mRS 量表評價。比較進展組、非進展組及預后良好組、預后不良組患者血清CXCL12 水平的差異，分析不同臨床特征患者血清CXCL12水平的差異；采用Pearson 相關性分析，尋找NIHSS 評分、mRS 評分、同型半胱氨酸等指標與血清CXCL12的相關性。

1.6 統計學分析采用SPSS 22.0進行統計分析，計數資料用均數±標準差（±s）表示，多組均數比較采取單因素、多因素方差分析，兩兩比較用q檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 進展組和非進展組血清CXCL12比較 根據住院當日和發病第5 天的NIHSS 評分將患者分為進展組、非進展組，NIHSS 評分第2 次較第1 次≥2 分為進展組，共54 例，否則為非進展組，共126 例。進展組CXCL12水平（15.66±1.19）μg/L明顯高于非進展組（8.44±1.17）μg/L，差異有統計學意義（t=15.194，P＜0.05）。

2.2 預后良好組、預后不良組患者血清CXCL12比較 預后良好組（mRS=0～2 分）133 例，預后不良組（mRS=3～4 分）47 例，預后不良組患者CXCL12 水平（15.93±1.01）μg/L明顯高于預后良好組（8.72±1.66）μg/L，差異有統計學意義（t=16.098，P＜0.05）。

2.3 不同臨床特征患者的血清CXCL12分析 不同NIHSS評分、同型半胱氨酸水平患者CXCL12水平差異有統計學意義，NIHSS評分＞4分的患者CXCL12水平更高（P＜0.05）；同型半胱氨酸＞10 μmol/L 患者的CXCL12水平更高（P＜0.05），見表1。

表1 不同臨床和病理特征患者的血清CXCL12分析（μg/L，±s）Table 1 Serum CXCL12 analysis of patients with different clinical and pathological features （μg/L，±s）

表1 不同臨床和病理特征患者的血清CXCL12分析（μg/L，±s）Table 1 Serum CXCL12 analysis of patients with different clinical and pathological features （μg/L，±s）

項目性別性別n男女t值或F值0.723 P值＞0.05 NIHSS評分≤4分＞4分8.027高血壓0.503糖尿病0.623血脂異常0.725吸煙史0.832飲酒史是否是否是否是否是否0.505病因0.601＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05同型半胱氨酸大血管因素小血管因素＞10 μmol/L≤10 μmol/L 98 82 52 128 129 51 39 141 121 59 66 114 15 165 77 103 102 78 CXCL12 12.68±1.23 12.02±1.28 2.66±1.20 5.77±1.38 12.50±1.39 12.22±1.46 12.82±1.25 12.18±1.38 12.55±1.30 12.09±1.43 12.72±1.20 12.05±1.42 12.60±1.24 12.28±1.33 12.02±1.35 11.98±1.48 15.62±1.37 10.57±1.29 6.008＜0.05

2.4 NIHSS評分、mRS評分與血清CXCL12的相關性分析Pearson 相關性分析結果提示，NIHSS 評分與血清CXCL12 的相關性系數r=0.648，P＜0.05，mRS評分與血清CXCL12的相關性系數r=0.637，P＜0.05。

3 討論

急性缺血性腦卒中具有發病急、進展快、高致殘等臨床特點［9-10］，發展中國家腦卒中發病率明顯高于發達國家［11］，中國作為最大的發展中國家，及早評估腦卒中患者早期進展和預后，有助于制定更加合理的治療方案，最大程度地改善患者的生活質量［12］。目前主要憑借臨床癥狀、影像學檢查等常規手段對急性缺血性腦卒中進行判斷評估［13］，但常規的評估手段對早期輕型急性缺血性腦卒中患者的確診率相對較低［14］，部分患者因延誤最佳治療時機導致疾病進展，出現相應神經系統功能缺損癥狀，遺留不同程度的功能障礙，導致生活質量嚴重下降。炎癥反應、動脈粥樣硬化在腦卒中發生、發展過程中具有重要作用［15-16］。腦卒中發生進展時，血清細胞因子會發生相應的變化［17-18］，因而，通過對血清細胞因子檢測能夠預估腦卒中早期進展，便于采取針對性干預措施阻斷疾病進展。

CXCL12屬于趨化因子蛋白家族成員，在免疫細胞發育、炎性反應與免疫系統穩定性方面發揮重要作用，CXCL12 也是一種可誘導的促炎細胞因子，能夠誘導血管內皮、腦組織炎性反應，通過與受體CXCR4結合可介導血液中的炎性細胞向腦部缺血核心區和半暗帶區遷移，增加神經組織損傷度與損傷時間［19］；另外CXCL12能夠促進血管中層平滑肌細胞向內膜下的遷移，從而使血管內膜增厚，管腔狹窄，進而加重腦缺血損傷［20］。研究顯示，缺血性腦卒中發生時，血清CXCL12 水平可以出現不同程度的升高，進而影響神經系統的功能狀態，可作為缺血性腦卒中的輔助診斷指標之一［21］。缺血性腦卒中患者的腦部缺血核心區和半暗帶區存在明顯炎癥反應，CXCL12表達顯著上調，隨著病情加重，CXCL12水平隨之升高，高水平CXCL12的腦卒中患者預后也相對較差。在一項前瞻性研究［22］中，選取304名急性缺血性腦卒中患者，將CXCL12 預測功能性預后和1 a 內病死率的預后價值與美國國立衛生研究院卒中量表評分和其他已知預后預測因子進行比較，預后不良和未存活的患者入院時CXCL12 水平顯著升高（P＜0.000 1 和P＜0.000 1）。入院時循環CXCL12 血清水平是預測急性缺血性卒中6 個月后功能預后和病死率的有用和補充性生物標志物。GU 等［23］研究CXCL12 與缺血性腦卒中復發的相關性，研究表明CXCL12≥12.15 μg/L是缺血性腦卒中1 a復發率升高的獨立危險因素，所以CXCL12可作為預測缺血性腦卒中復發的指標之一。本研究顯示，輕型缺血卒中患者進展組CXCL12水平明顯高于非進展組，預后不良組患者CXCL12水平明顯高于預后良好組，Pearson相關性分析顯示，NIHSS 評分、mRS 評分與血清CXCL12 呈正相關，表明CXCL12 水平升高可作為老年人輕型卒中進展的生物學標記物，提示預后不良，與文獻［24-25］研究相符。

NIHSS 評分對患者神經功能缺損程度的評估具有重要意義。本研究顯示，不同NIHSS評分、同型半胱氨酸水平患者CXCL12水平存在明顯差異，NIHSS評分＞4分、同型半胱氨酸＞10 μmol/L患者的CXCL12水平更高，提示急性缺血性腦卒中患者血清CXCL12水平與NIHSS 評分、同型半胱氨酸水平密切相關。因此在臨床實踐過程中，應關注患者血清CXCL12水平，早期采取干預措施促進CXCL12 水平下降，有助于延緩病情進展及改善患者臨床預后。

輕型缺血卒中患者早期進展患者CXCL12 水平顯著升高，預后不良患者CXCLl2 水平顯著升高，表明CXCL12 水平升高與疾病早期進展、預后密切相關，可作為老年人輕型卒中進展的生物學標記物，CXCL12水平升高提示預后不良，具有顯著的臨床應用價值。