封堵術(shù)治療青年偏頭痛合并卵圓孔未閉的療效

李柯柯 楊青松 張 植 張 瑩 張翠萍 劉 偉

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100

偏頭痛（migraine）是一種反復(fù)發(fā)作的以中重度頭痛發(fā)作、可逆性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和全身癥狀為特征的慢性神經(jīng)血管疾病，多發(fā)生于青中年人群，高峰發(fā)病年齡35～39歲，常合并食欲下降、惡心嘔吐等癥狀［1-2］，中國約14.2%的偏頭痛患者伴先兆癥狀（畏光、畏聲）［3］。最近一項(xiàng)研究報(bào)告，2019 年全球偏頭痛患者人數(shù)達(dá)11 億，是世界第二大致殘?jiān)颍彩?0歲以下人群致殘的主要原因，尤其是年輕女性，影響18%的女性和6%的男性，其對患者的日常活動產(chǎn)生了負(fù)面影響，從而給社會增加了巨大的負(fù)擔(dān)［4-6］。卵圓孔是一種重要的胎兒結(jié)構(gòu)，大多數(shù)人出生后會關(guān)閉，最近的一項(xiàng)指南顯示，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）的發(fā)病率在1～29 歲人群中為30%，30～79 歲人群中為25%，80 歲以上人群中為20.2%［7］，一般認(rèn)為PFO 存在于15%～35%的成年人中［8］。研究表明，偏頭痛在PFO 患者中更為普遍，反之亦然［9-10］。目前尚不清楚這兩種情況是否存在因果關(guān)系或僅僅是共存。近年來PFO封堵術(shù)治療效果仍存在爭議，因此，篩選出適合經(jīng)皮PFO封堵術(shù)的合并偏頭痛人群具有重要意義。本次研究通過回顧性分析青年偏頭痛患者在接受PFO封堵治療前后的生活質(zhì)量變化，探討封堵術(shù)的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 對象選取2021-01—2022-01 在商丘市第一人民醫(yī)院經(jīng)顱多普勒（contrast-enhanced transcranial Doppler，TCD）發(fā)泡試驗(yàn)聯(lián)合右心聲學(xué)造影檢查確診為卵圓孔未閉并行封堵術(shù)的青年患者170例，其中偏頭痛患者均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師系統(tǒng)診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際頭痛分類第三版（beta版）［11］；（2）TCD陽性，右心聲學(xué)造影或必要時(shí)的經(jīng)食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）明確診斷PFO 且符合Ⅱ級及以上右向左分流（right-to-left shunt，RLS），右心聲學(xué)造影中的分流程度根據(jù)左心房中檢測到的微氣泡來量化：0級，未出現(xiàn)微氣泡；Ⅰ級為少量，1～10個(gè)微氣泡；Ⅱ級為中量，11～25個(gè)微氣泡；Ⅲ級為大量，超過25 個(gè)微氣泡或左心房幾乎充滿微氣泡或左心房混濁）［7，12］；（3）年齡18～40歲；（4）能夠配合完成隨訪且有效資料完整；（5）心電圖及其他實(shí)驗(yàn)室檢查正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他明確原因所致頭痛患者；（2）年齡＜18 歲或＞40 歲者；（3）在妊娠或哺乳期的患者；（4）嚴(yán)重肝腎功能障礙、凝血功能異常、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重軀體疾病、精神行為異常、身體素質(zhì)差等相關(guān)的不配合檢查者；（5）隨訪資料不完整者；（6）存在肺動靜脈瘺者；（7）阿司匹林/氯吡格雷禁忌證者；（8）同時(shí)參與其他臨床研究者。

剔除無偏頭痛患者16 例及TCD 聯(lián)合右心聲學(xué)造影結(jié)果均提示少量分流12 例，剩余142 例中進(jìn)一步剔除因空號、號碼錯(cuò)誤等失訪的12 例和拒絕繼續(xù)隨訪的4 例，最終126 例完成隨訪。126 例偏頭痛并行封堵術(shù)的青年患者中男37 例（29.4%），女89 例（70.6%），年齡（30±6）歲；先兆偏頭痛14例（11.1%）；大多數(shù)患者無高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死（表1）。本研究經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有參與者均簽訂知情同意書。

表1 患者基線情況Table 1 Baseline information of patients

1.2 研究方法通過回顧性調(diào)查問卷方式，首先收集受試者一般臨床資料，包括年齡、性別、有無基礎(chǔ)病史（原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病）、有無腦卒中史、有無偏頭痛先兆、有無吸煙和飲酒等其他不良嗜好、頭顱CT/MRI 檢查結(jié)果、心電圖及心臟彩超檢查結(jié)果、右心聲學(xué)造影及發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果和封堵器大小等。

手術(shù)由醫(yī)院高年資心外科醫(yī)師操作完成，術(shù)中使用Amplatzer（St.Jude Medical，Golden Valley，MN）和CardiO-fix PFO（北京華醫(yī)圣杰科技有限公司）兩種封堵器。術(shù)后服用氯吡格雷75 mg/d 至術(shù)后3 個(gè)月，服用阿司匹林100 mg/d至術(shù)后6個(gè)月。

1.3 隨訪方式及內(nèi)容PFO 封堵術(shù)后3、6、12 個(gè)月通過電話或微信的形式對患者進(jìn)行隨訪（±7 d），詳細(xì)記錄并評估以下內(nèi)容（術(shù)前的情況來自患者回憶）。

1.3.1 頭痛影響評分-6（headache impact test-6，HIT-6）：評估患者治療前后頭痛對日常生活的負(fù)面評價(jià)，分?jǐn)?shù)36～78 分，分?jǐn)?shù)和殘疾影響程度呈正相關(guān)，60分以上表示嚴(yán)重影響，56～59 表示重大影響，50～55表示中等影響，36～49表示輕微或無影響［13-14］。

1.3.2 頭痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）：通常采用10 cm長的直線，直線的兩端，0代表無疼痛，10代表最強(qiáng)烈的疼痛，中間部分表示不同程度的疼痛；患者根據(jù)其疼痛程度在線上標(biāo)記點(diǎn)［15］。

1.3.3 頭痛發(fā)作頻率：選擇近3個(gè)月內(nèi)每月頭痛平均發(fā)作次數(shù)。

1.3.4 頭痛持續(xù)時(shí)間：選擇近3個(gè)月內(nèi)每次頭痛平均持續(xù)時(shí)間。

1.3.5 頭痛指數(shù)評分［16］：根據(jù)平均月頭痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時(shí)間、頭痛程度進(jìn)行評分，計(jì)算3 項(xiàng)的總得分。①頭痛程度評分：參照視VAS 評分法。②每次頭痛持續(xù)時(shí)間評分：無頭痛發(fā)作0 分；2 h 內(nèi)計(jì)1 分；2～6 h 計(jì)2 分；＞6～24 h 計(jì)3 分；＞24 h 計(jì)4 分。③頭痛發(fā)作頻率評分：0分：無頭痛發(fā)作；1分：每3 d發(fā)作1次；2分：每3 d發(fā)作2次；3分：每3 d發(fā)作3次；4分：每3 d發(fā)作＞3次。

1.3.6 并發(fā)癥：詢問患者術(shù)后有無胸悶、心慌、心房顫動、暈厥、心肌梗死等并發(fā)癥，進(jìn)而驗(yàn)證PFO 封堵術(shù)的安全性。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)頭痛療效標(biāo)準(zhǔn)：評估患者術(shù)前、術(shù)后頭痛指數(shù)評分的變化。（1）治愈：頭痛指數(shù)評分下降≥90%，臨床癥狀基本消失，且隨訪期間無復(fù)發(fā)；（2）顯效：頭痛指數(shù)評分下降60%～90%，臨床癥狀明顯改善，隨訪期間偶爾有復(fù)發(fā)；（3）有效：頭痛指數(shù)評分下降30%～60%，臨床癥狀有改善，隨訪期間有復(fù)發(fā)；（4）無效：頭痛指數(shù)評分下降＜30%，臨床癥狀無明顯改善，發(fā)作情況無好轉(zhuǎn)［17］。有效緩解包括治愈、顯效以及有效，明顯緩解包括治愈和顯效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用單因素χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)安全性126例患者均成功行經(jīng)皮PFO 封堵術(shù)，術(shù)后過程順利，未出現(xiàn)感染、腦卒中、心房顫動、封堵器脫落、脫位等并發(fā)癥，所有患者均在PFO關(guān)閉后3～5 d出院。

2.2 偏頭痛患者治療前后的指標(biāo)變化術(shù)前偏頭痛的平均月發(fā)作頻率高達(dá)12.60次/月，封堵術(shù)后3個(gè)月的發(fā)作頻率為5.51次/月，術(shù)后6個(gè)月為2.70次/月，術(shù)后12個(gè)月為1.79次/月；術(shù)前偏頭痛的平均持續(xù)時(shí)間27.35 h，封堵術(shù)后3個(gè)月12.58 h，術(shù)后6個(gè)月8.08 h，術(shù)后12個(gè)月6.49 h；術(shù)前平均VAS評分7.92分，術(shù)后3 個(gè)月4.66 分，術(shù)后6 個(gè)月3.17 分，術(shù)后12 個(gè)月2.62分；術(shù)前HIT-6評分平均值60.64分，術(shù)后3個(gè)月52.79分，術(shù)后6 個(gè)月47.17 分，術(shù)后12 個(gè)月44.7 分。封堵術(shù)后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的平均月發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、HIT-6 評分、VAS 評分均較術(shù)前均有明顯下降（P＜0.001）；術(shù)后6、12 個(gè)月的平均月發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、VAS評分、HIT-6評分與術(shù)后3個(gè)月相比顯著下降（P＜0.001）；術(shù)后12個(gè)月的平均月發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、VAS評分、HIT-6評分與術(shù)后6個(gè)月相比也明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 A：偏頭痛平均月發(fā)作頻率變化趨勢；B：偏頭痛持續(xù)時(shí)間變化趨勢；C：VAS評分變化趨勢；D：HIT-6評分變化趨勢Figure 1 A：Trend of mean monthly frequency of migraine attacks；B：Trend of migraine duration；C：Changing trend of VAS score；D：Trend of HIT-6 scores

2.3 偏頭痛緩解情況以治療前后頭痛指數(shù)積分的變化為緩解標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的偏頭痛緩解程度呈逐步上升趨勢。有效緩解率在術(shù)后3個(gè)月的84.92%增至術(shù)后12個(gè)月的92.06%，明顯緩解率在術(shù)后3 個(gè)月的42.9%增至術(shù)后12 個(gè)月的79.3%，完全緩解在術(shù)后3個(gè)月的0.8%增至術(shù)后12個(gè)月的31.7%。見圖2。其中14 例先兆偏頭痛患者與無先兆偏頭痛患者相比，無效緩解率在術(shù)后6個(gè)月為0，完全緩解率在術(shù)后3個(gè)月達(dá)7.14%，短期封堵效果較好。見表2～3。

圖2 偏頭痛緩解率隨時(shí)間的變化情況Figure 2 Migraine remission rate over time

表2 有先兆偏頭痛患者療效占比情況 ［n（%）］Table 2 Percentage of efficacy in patients with migraine with aura ［n（%）］

表3 無先兆偏頭痛患者療效占比情況 ［n（%）］Table 3 Percentage of efficacy in patients with migraine without aura ［n（%）］

2.4 術(shù)前不同分流量對偏頭痛患者頭痛緩解的影響以右心聲學(xué)造影結(jié)果判定分流量（圖3），126 例患者中術(shù)前中量RLS 占23%（29/126），大量RLS 占77%（97/126），比較術(shù)后不同隨訪時(shí)間點(diǎn)偏頭痛緩解情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

圖3 中量微泡10～30個(gè)/幀圖像Figure 3 Medium amount of microbubbles 10 to 30 images/frame

表4 不同隨訪時(shí)間點(diǎn)術(shù)后明顯緩解在術(shù)前中量和大量RLS患者中的占比比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of the proportion of significant postoperative remission in patients with moderate dose and large number of RLS at different follow-up time points ［n（%）］

3 討論

偏頭痛是一種嚴(yán)重?fù)p害個(gè)人生活品質(zhì)的致殘性疾病，是僅次于緊張型頭痛的第二大常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18-20］。偏頭痛與卵圓孔未閉的關(guān)系一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，既往有研究表明在偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、隱源性卒中、減壓病、眩暈和暈厥患者中，PFO 的患病率非常高［21-26］。本研究發(fā)現(xiàn)170 例行PFO 封堵術(shù)患者中合并偏頭痛154 例，占88.9%，提示偏頭痛與PFO 之間存在某些病理生理機(jī)制，但具體機(jī)制目前尚無定論。許多血管活性物質(zhì)通常通過肺循環(huán)排出或代謝，但通過PFO通道靜脈血可以分流進(jìn)入動脈血，而無需在肺部循環(huán)。某些化學(xué)物質(zhì)和激素，如5-羥色胺可以繞過肺循環(huán)并直接穿過血腦屏障，刺激三叉神經(jīng)，導(dǎo)致偏頭痛［27］；此外，靜脈循環(huán)中的微小栓子可以穿過PFO 并直接到達(dá)動脈系統(tǒng)，這些“反常栓塞”會造成微小的腦梗死，引發(fā)低灌注或皮質(zhì)擴(kuò)散抑制，可能會導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［28］，這也可能解釋了PFO在有先兆的偏頭痛患者中更為常見［29］，同時(shí)RLS導(dǎo)致血氧飽和度降低和缺氧，從而增加纖溶酶原激活物1的表達(dá)，導(dǎo)致纖溶被抑制，從而增加微栓塞的可能性，引發(fā)皮層擴(kuò)散抑制，這也可能導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［9，30］。最后，編碼結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子（參與心臟發(fā)育）的基因突變可能在某些PFO的遺傳過程中也發(fā)揮重要作用［31］。因此，PFO 封堵術(shù)可有效避免RLS，進(jìn)而緩解患者的偏頭痛。

盡管文獻(xiàn)報(bào)道的國外3 項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)MIST、PRIMA 與PREMIUM 以及CLOSE-MIG 試驗(yàn)均未能達(dá)到主要終點(diǎn)（PFO 封堵治療的反應(yīng)率或偏頭痛完全緩解），但PRIMA 和PREMIUM 研究的次要終點(diǎn)與部分亞組分析結(jié)果中均得出PFO封堵術(shù)可有效緩解偏頭痛的發(fā)作頻率及程度［32-34］。近年來，多項(xiàng)薈萃及匯總分析顯示PFO關(guān)閉可以有效預(yù)防偏頭痛發(fā)作［35-37］。其他回顧性研究也表明，關(guān)閉PFO可顯著緩解頭痛癥狀［38-39］。本研究發(fā)現(xiàn)，31.7%的患者術(shù)后12個(gè)月頭痛癥狀完全緩解，頭痛療效指數(shù)下降60%以上的患者從術(shù)后3個(gè)月的42.86%增至術(shù)后12個(gè)月的79.37%，與劉曉琴等［40］研究結(jié)果類似。本研究有先兆性偏頭痛患者中，完全緩解率達(dá)到7.14%，與無效緩解率持平；封堵術(shù)后6 個(gè)月可見無效緩解率降至0，表明有先兆偏頭痛患者與無先兆偏頭痛患者相比短期封堵效果較好，但因有先兆偏頭痛患者僅14例，樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。同時(shí)，術(shù)前右心聲學(xué)造影結(jié)果顯示中量29例，大量97例，表明在青年偏頭痛患者中RLS 患者比例較大。HE 等［41］公布的5 年隨訪結(jié)果亦指出，經(jīng)導(dǎo)管PFO 封堵術(shù)可長期有效減輕PFO 偏頭痛患者的殘疾程度，當(dāng)患者年齡＜45 歲且RLS 較大時(shí)，封堵效果可能更明顯，能夠減輕青年患者的長期痛苦，甚至可能達(dá)到根治的效果。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前不同RLS分流量與術(shù)后明顯緩解情況之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與之前研究結(jié)果并不相符，考慮樣本量偏小導(dǎo)致，但不同級別RLS 術(shù)后頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、HIT-6評分和VAS評分均可見明顯改善。

本研究證實(shí)PFO合并偏頭痛的青年患者行封堵術(shù)后能極大改善偏頭痛發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間。近期的一項(xiàng)研究表明使用amplatzer PFO封堵器術(shù)后不良反應(yīng)事件中最常見的是新發(fā)房顫，占7.6%［42］，與之前的研究結(jié)果相符［43］。本研究中所有患者手術(shù)均順利，并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后新發(fā)房顫等并發(fā)癥，進(jìn)一步證實(shí)封堵術(shù)安全、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，提高了患者的生活品質(zhì)，值得臨床大力推廣。

本研究仍存在一些局限性。首先，這是一項(xiàng)小樣本、非隨機(jī)試驗(yàn)、非對照設(shè)計(jì)；其次，PFO封堵后可能存在回憶偏倚和安慰劑效應(yīng)；第三，因疫情、交通不便等，不同的隨訪時(shí)間點(diǎn)缺乏封堵術(shù)后右心聲學(xué)造影結(jié)果，無法進(jìn)行殘余RLS 隨訪分析。未來將進(jìn)行更大規(guī)模的長期隨訪臨床試驗(yàn)，以評估PFO 封堵術(shù)治療偏頭痛的療效，并詳細(xì)確定PFO 封堵術(shù)的適用人群。