慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的不良反應及相關因素分析

陳炳峰，胡懷陽

（惠安縣醫院感染科，福建 惠安 362100）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）簡稱慢性乙肝，是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續感染導致的慢性肝臟疾病，是病毒性肝炎中危害最嚴重與發病人數最高的類型，也是我國乃至全世界的一個嚴重的公共衛生問題[1]。慢性乙型肝炎在發病早期無明顯臨床癥狀，隨著病情的進展，很多患者可出現肝區不適、乏力、頭暈等癥狀，甚或出現肝衰竭、肝癌等危及患者生命健康[2]。當前治療慢性乙型肝炎的藥物較多，包括干擾素、核苷類似物等，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（Tenofovir disoproxil fumarate tablets，TDF）為無環5′-單磷酸腺苷類似物，其主要活性成分為替諾福韋二磷酸，替諾福韋二磷酸可與5′-三磷酸腺苷類似物競爭，抑制乙肝病毒復制，阻斷乙肝病毒DNA 鏈延長，降低機體內病毒含量[3]。但富馬酸替諾福韋二吡呋酯片仍不能清除乙型肝炎病毒，并且治療療程較為漫長，而在長期的治療過程中容易出現各種不良反應，比如瘙癢、胃腸道反應、頭痛、失眠等，降低患者的生活質量[4]。本研究主要分析慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的不良反應，并分析其相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月—12 月我院診治的96例慢性乙型肝炎患者臨床資料。納入標準：符合慢性乙型肝炎的診斷標準；病程大于3 年；具有富馬酸替諾福韋二吡呋酯片使用指征；無肝硬化與肝癌發生。排除標準：拒絕參與者；孕婦及哺乳期婦女；存在精神疾病、意識障礙、視聽障礙等患者；酒精性肝病者；合并丙型或丁型肝炎感染患者；對本次研究藥物過敏者。本研究得到了醫院倫理委員會的批準。

1.2 方法

記錄所有患者的一般資料，包括Child-Pugh評分、性別、年齡、婚姻、受教育年限、病程、心理狀況、血清指標。采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評定患者的心理狀況，每個量表都有20個項目，分為1～4 級評分，≥50 分代表有焦慮與抑郁情況存在。血清指標：于治療前、治療3 個月后抽取患者的空腹肘靜脈血3ml 左右，促凝1.5 h 后，以3000 r/min 離心15 min，取上層血清保存在-80.0℃冰箱；采用全自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）變化；采用酶聯免疫法檢測血清乙型肝炎E 抗原（HBeAg）水平，采用聚合酶鏈反應測定HBV-DNA 水平。根據患者治療3 個月期間出現的不良反應情況（包括瘙癢、胃腸道反應、頭痛、失眠等）將患者分為不良反應組和非不良反應組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman 分析，影響因素分析采用Logistic 回歸模型，所有P值均表示雙側概率，檢驗水準=0.05。

2 結果

2.1 不良反應的單因素分析

96 例在治療3 個月期間發生不良反應9 例（不良反應組），占比9.4%，其中瘙癢3 例、胃腸道反應3 例、頭痛2 例、失眠1 例。兩組年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別、婚姻狀況、受教育年限、年齡、病程、丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、天門冬氨酸氨基轉移酶、乙型肝炎E 抗原及HBV-DNA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不良反應的單因素分析[（±s），n]

表1 不良反應的單因素分析[（±s），n]

項目 不良反應組（n=9）非不良反應組（n=87） χ2/t 值 P 值性別男45 0.048 0.827女4 42 5婚姻狀況已婚 5 54 0.269 0.874未婚 3 27其他 1 6受教育年限（年）16.45±2.19 16.97±2.22 0.670 0.504年齡（歲）60.48±5.55 50.78±6.99 4.027 0.000病程（年）6.78±0.45 3.92±0.53 15.598 0.000 Child-Pugh 評分（分）10.24±0.45 8.98±0.67 5.501 0.000 SAS 評分（分）52.44±3.38 43.20±3.33 7.914 0.000 SDS 評分（分）51.39±2.58 44.48±3.36 5.979 0.000丙氨酸氨基轉移酶（U/L）54.44±3.35 53.44±3.27 0.872 0.385總膽紅素（μmol/L）43.55±3.58 42.55±3.64 0.786 0.434天門冬氨酸氨基轉移酶（U/L）52.33±4.69 51.33±4.43 0.641 0.523乙型肝炎E 抗原（lgIU/ml）2.28±0.22 2.20±0.17 1.307 0.194 HBV-DNA（lgIU/ml）4.92±0.85 4.88±0.81 0.140 0.889

2.2 不良反應的多因素分析

以不良反應的發生作為因變量，以年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分等作為自變量，Logistic 回歸模型顯示年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分等都為導致慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片發生不良反應的重要因素（P＜0.05），見表2。

表2 不良反應的多因素分析

2.3 不良反應的相關性分析

Spearman 分析顯示，不良反應與年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 不良反應的相關性分析

3 討論

3.1 不良反應發生情況分析

本研究結果顯示，96 例在治療3 個月期間發生不良反應9 例，占比9.4%，其中瘙癢3 例、胃腸道反應3 例、頭痛2 例、失眠1 例，表明慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有一定的不良反應。分析可知，作為一線治療藥物，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片有較強的抗病毒作用，也有很好的高耐藥基因保障性，可減少肝細胞膜上靶抗原表達及肝細胞間病毒的相互傳播，進而降低對肝臟的損傷。但在長期使用過程中易出現不良反應，可導致患者出現輕度或中度的胃腸道不適，主要表現為胃腸脹氣、惡心嘔吐、腹瀉等[6]。同時，很多患者在長期服藥過程伴隨有肝功能異常，甚或出現肌酐升高、乳酸性酸中毒等。罕見嚴重不良反應的發生，如腎功能不全，低磷性骨病[7]。

3.2 不良反應發生因素分析

本研究結果顯示，兩組年齡、病程、Child-Pugh評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；Logistic 回歸模型顯示，年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS評分為導致慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片發生不良反應的重要因素（P＜0.05）；Spearman 分析顯示，不良反應與年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分呈正相關（P＜0.05）。分析可知：年齡越大與病程越長的慢性乙型肝炎患者，由于伴隨有各種基礎疾病，在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片過程中容易發生不良反應。同時，Child-Pugh 評分越高的患者，病情相對更重，免疫功能較差，也容易發生不良反應。另外，很多患者由于對疾病過分擔心，存在怕喪失勞動力、怕傳染給他人、怕病治不好等疑慮，往往承擔著巨大的心理壓力，使得心理長期處于焦慮與抑郁狀況，在一定情況下存在有意遮掩治療的行為，使得遵醫依從性下降，導致不良反應的發生[8]。因此，以上因素存在顯著性差異。在預防不良反應的措施上，需要積極減輕患者在長期服藥過程中的焦慮與抑郁程度，提高健康行為的依從性及對慢性乙型肝炎的認知水平，并針對患者個體情況給予相應的心理干預，從而有利于改善患者預后[9]。

3.3 總結與不足

綜上所述，慢性乙型肝炎患者長期使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有很好的治療效果，但是不良反應發生率依然比較高，年齡、病程、Child-Pugh 評分、焦慮SAS 評分、抑郁SDS 評分為導致患者出現不良反應的重要因素。但因本研究納入的研究對象數量較少，沒有對患者的基礎資料與基礎疾病狀況進行詳細分析，觀察時間較短，將在后續研究中探討。