代謝性腦血管病：概念、方法、挑戰和未來方向

許杰，王擁軍

腦血管病發病率高、復發率高、致殘率高、死亡率高、社會負擔重，我國腦血管病疾病負擔居全球首位。據全球疾病負擔工作組估算，中國居民發生腦血管病的終生風險高達39.3%，遠高于全球24.9%的平均水平[1]。研究表明，87%的腦血管病風險歸因于代謝異常[2]。目前，代謝性心血管病的概念已被明確提出，而代謝性腦血管病（cerebro-metabolic disease）目前還沒有一個公認的定義。了解什么是代謝性腦血管病及其重要性至關重要：一方面，在全球范圍內，西方人群心血管病發病率高，而中國人群腦血管病發病率高，代謝導致的腦血管病比例高，但由于缺乏明確的概念，限制了該領域相關研究的發展及臨床綜合管理的完善[3]；另一方面，與心血管病相比，腦血管病的異質性更強，包括出血性腦血管病、缺血性腦血管病和腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）等，代謝危險因素在不同亞型的腦血管病中發揮的作用不同，且目前部分結論尚存爭議，仍需要更多的循證醫學證據。據此，本文綜合分析了腦血管病代謝危險因素的流行病學負擔及循證醫學證據，明確代謝性腦血管病的定義及分類，綜述代謝危險因素導致的多器官水平的代謝穩態失衡、新型代謝藥物的作用靶點及研發現狀，明確目前面臨的挑戰并展望未來的研究方向。

1 腦血管病代謝危險因素的流行病學負擔及循證醫學證據

1988年，世界衛生組織首次提出了代謝綜合征的4項重要危險因素：脂代謝異常、糖代謝異常、高血壓和肥胖。近年來，越來越多的證據表明，除上述4項傳統危險因素外，炎癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及腸道菌群代謝等殘余代謝危險因素在腦血管病的發生、發展過程中也發揮著重要作用，進一步增加了代謝性腦血管病的風險。

1.1 傳統代謝危險因素

1.1.1 脂代謝異常 脂代謝異常是代謝性腦血管病的核心代謝危險因素，尤其是大動脈粥樣硬化型缺血性腦血管病的首要驅動因素。2018年中國居民營養與慢性病狀況報告顯示，我國成人血脂異常總患病率為35.6%[4]。目前，在流行病學、遺傳學和臨床干預方面研究證據最為充分的是LDL-C，而TG的臨床證據并不充分，另外，因升高HDL-C藥物的臨床研究多為陰性結果，目前相關指南已經不再推薦應用升高HDL-C的藥物[5]。近期越來越多的研究提示，富含TG的脂蛋白及其殘粒，以及脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]也參與了動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）發生和發展的病理過程[5-6]。薈萃分析顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件風險降低20%～23%[7-9]。強化降低膽固醇水平預防卒中（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL）研究和卒中患者血脂達標（treat stroke to target，TST）研究是缺血性腦血管病領域降脂治療的兩項基石研究，確定了缺血性腦血管病人群強化降脂二級預防方案和血脂的靶目標水平[10-11]。近期前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑在高危人群中的心血管預后（further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk，FOURIER）研究和急性冠狀動脈綜合征應用阿利西尤單抗心血管預后評價（eva lu at ion of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）研究證明了PCSK9抑制劑在ASCVD人群中具有明確療效[12-13]。隨著小核酸藥物的出現，尤其是針對LDL-C和Lp（a）的小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）和反義寡核苷酸降脂藥物的出現為血脂長期管理提供了更便捷高效的方案。

1.1.2 糖代謝異常 糖代謝異常（糖尿病前期與糖尿病）是腦血管病的重要危險因素之一。高血糖對心腦血管系統的危害是一個緩慢、進行性累積的過程，隨著糖尿病的發生及其病程的逐漸延長，血管損害逐漸加重。中國糖代謝異常人群最近10年來迅速增長，2017年，我國18歲及以上成人的糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%[14]。在所有腦血管病患者中，有糖尿病病史者占19.4%、新診斷糖尿病者占22.9%、糖耐量異常者占26.4%，所有糖代謝異常患者占比高達68.7%[15]。長期以來，降糖藥物和降糖治療是否能夠帶來心血管獲益，一直存在爭論，也是心腦血管領域研究的熱點。英國糖尿病前瞻性研究（the UK prospective diabetes study，UKPDS）的10年隨訪結果使人們看到了希望的曙光：強化血糖控制可降低大血管、微血管并發癥風險，可使微血管疾病風險下降24%、心肌梗死風險下降15%[16]。糖尿病患者應用恩格列凈的心血管結局評價（empagliflozin-cardiovascular outcome event trialin type 2 diabetes mellitus patients，EMPA-REG OUTCOME）、糖尿病患者應用利拉魯肽的長期心血管結局評價（liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of cardiovascular outcome results-a long term evaluation，LEADER）和司美格魯肽在2型糖尿病治療中的持續穩定性（semaglutide unabated sustainability in treatment of type 2 diabetes，SUSTAIN）6 等研究先后證實了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑恩格列凈、胰高血糖素樣肽-1（lucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽和司美格魯肽能夠降低缺血性卒中、心肌梗死和心血管性死亡等主要復合終點事件的發生風險[17-19]。對于缺血性卒中患者，卒中后胰島素抵抗干預（insulin resistance intervention after stroke，IRIS）研究發現吡格列酮使卒中復發或心肌梗死風險降低24%[20]。隨著循證醫學證據不斷積累，對于合并確診糖尿病的ASCVD患者，盡早啟動新型降糖藥物治療將使患者收獲更充分的心腦血管獲益。

1.1.3 高血壓 高血壓是腦血管病的首位可控性危險因素，根據中國慢性病及危險因素監測數據，2018年我國成人高血壓患病率為27.5%，因高血壓死亡的人數達254萬[14，21-22]。研究發現平均收縮壓（systolic blood pressure，SBP）高于115 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）與50%～60%的缺血性腦血管病和70%以上的出血性腦血管病發生風險相關[23]。40～69歲的人群中，SBP每增加20 mmHg，腦血管病風險增加1倍[23]。高血壓的防控與心腦血管病風險降低密切相關。薈萃分析顯示，血壓長期下降5～6 mmHg，腦血管病發生風險降低35%～40%[24]。卒中后降壓治療研究（post-stroke antihypertensive treatment study，PATS）和培哚普利預防卒中復發研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）均證實降壓治療可顯著降低腦血管病患者的卒中復發風險[25-26]。急性腦出血強化降壓試驗（intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT）1結果顯示，早期強化降壓治療（SBP<140 mmHg）可減少血腫擴大且具有良好的耐受性[27]。INTERACT 2結果提示，輕中度急性腦出血患者早期強化降壓（SBP<140 mmHg）能夠改善患者90 d神經功能預后[28]。INTERACT 3結果證明，在發病數小時內采取迅速強化降壓、降糖、降溫及抗凝等組合管理策略可以明顯改善急性自發性腦出血患者的功能預后[29]。強化降壓干預收縮期血壓試驗（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）表明，強化降壓可顯著降低高血壓患者主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）和全因死亡的發生率[30]。皮質下小卒中二級預防（secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3）研究對腔隙性梗死患者進行分析，結果提示SBP目標<130 mmHg時腦出血發生率明顯降低[31]。另外，高血壓也是目前CSVD最為明確的危險因素，降壓治療能有效延緩CSVD的疾病進展[32]。有研究表明，對CSVD患者進行長期血壓管理可有效降低腦血管病的復發風險[25]。

1.1.4 肥胖 肥胖是腦血管病的獨立危險因素，往往與糖尿病、血脂異常和高血壓等代謝危險因素并存。2018年中國慢性病及危險因素監測數據顯示，我國18～69歲成人肥胖的年齡標化患病率為16.8%[14]。肥胖在腦血管病高危人群中患病率為31.76%[14]，超重和肥胖在心血管病高危人群中患病率為44.1%[33]。臨床實踐中多采用BMI作為肥胖與相關疾病關聯的人體測量指標。研究顯示，肥胖患者的心血管代謝多重疾病（包括2型糖尿病、冠心病及腦血管病3項疾病中的至少2項）風險是BMI正常人群的10倍以上[34]。此外，中心型肥胖的相關指標如腰圍、腰臀比、腰圍-身高比、腰圍-大腿圍比、體脂肪指數、身體形態指數等能更準確和更全方位地預測相關的心血管病風險。系統綜述和薈萃分析結果顯示，中心型肥胖相關指標的升高與全因死亡風險增加有關[35]。對腦血管病患者進行長期隨訪發現，肥胖人群有較高的ASCVD和死亡風險[36-37]。

1.2 殘余代謝危險因素

1.2.1 炎癥 炎癥與腦血管病密切相關，是動脈粥樣硬化發生和發展的重要因素。h s-CR P每升高1 m g/L，將增加2 6%的卒中復發風險[38]。越來越多的研究發現，hs-CRP水平升高對MACE復發和全因死亡具有預測作用。當LDL-C水平正常時，hs-CRP升高仍然會增加ASCVD的發生風險[39]。鹿特丹研究發現CRP水平升高與腔隙性腦梗死和腦白質病變的發生、發展相關[40]。卡那單抗抗炎治療血栓結局事件研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）結果顯示，IL-1β單克隆抗體卡那單抗治療可顯著降低患者的hs-CRP水平并減少心血管事件風險[41]。CANTOS的結果使抗炎治療在ASCVD中的獲益得到了確認，殘余炎癥風險的控制也成了心血管病治療新靶點。目前正在開展的秋水仙堿治療非致殘性腦血管事件高危人群的療效（colchicine in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE 3）研究，拉開了在缺血性腦血管病患者中抗炎治療降低卒中復發及MACE發生風險的序幕。

1.2.2 高同型半胱氨酸血癥 Hcy是一種含硫氨基酸，是人體必須氨基酸中蛋氨酸的代謝產物。近年來高同型半胱氨酸血癥的患病率逐年提高，2018年，研究者對來自我國31個省級行政區的110 551名40歲以上居民調查發現，以15.0 μmol/L為界值診斷高同型半胱氨酸血癥，其患病率達25.9%[42]。高同型半胱氨酸血癥與腦血管病及其他血管性疾病的發生風險增加有關，薈萃分析顯示，血液中Hcy每升高5 μmol/L，腦血管病風險增加59%；每降低3 μmol/L，腦血管病風險降低24%[43]。有研究發現補充葉酸、維生素B6和維生素B12可以降低血液中Hcy的水平。中國卒中一級預防試驗（china stroke primary prevention trial，CSPPT）結果顯示，在依那普利基礎上加用葉酸可以降低高血壓患者的首次卒中風險[44]。不過在卒中二級預防方面，兩項大型B族維生素治療試驗——維生素干預預防卒中（vitamin intervention for stroke prevention，VISP）研究和維生素預防卒中試驗（vitamins to prevent stroke trial，VITATOPS）提供的證據尚不能支持使用B族維生素能降低缺血性卒中或TIA患者不良預后的風險[45-46]。

1.2.3 高尿酸血癥 近年來高尿酸血癥的患病率逐年升高，并逐漸呈現年輕化的趨勢。據統計，我國高尿酸血癥患者人數已高達1.7億。目前高尿酸血癥對腦血管病預后的相關研究結果并不統一。有研究表明，血尿酸水平每增加1 mg/dL，腦血管病風險增加10%～11%[47]。在腦血管病患者中，較高的血清尿酸水平也往往預示著較高的不良血管事件和死亡風險[48]。鹿丹特研究經過長期隨訪證實，高尿酸水平是腦血管病及心血管病的強有力危險因素[49]。然而近期部分研究發現血清尿酸對急性腦血管病患者的神經功能轉歸具有保護作用[50-51]。未來需要更多的臨床及基礎研究進一步明確尿酸與腦血管病預后的關系及潛在機制。

1.2.4 腸道菌群代謝產物 腸道菌群在漫長的進化過程中與宿主形成了密不可分的關系，與人體共生的腸道菌群并非只是簡單的細菌群落，已經成為了人體重要的代謝“器官”。目前，膳食左旋肉堿和磷脂酰膽堿經腸道菌群和肝酶代謝產物——氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）已被證實可增加動脈粥樣硬化的發生風險[52]。此外，TMAO還可增強多種刺激劑引起的依賴性血小板活化，直接促進血小板的高反應性，增加血栓形成風險[53]。對臨床研究證據進行薈萃分析顯示，血漿TMAO水平與心血管風險和死亡率增加之間呈劑量依賴關系[54]。隨著“腦-腸軸”和“心-腸軸”等概念的提出，以及相關研究的不斷深入，腸道菌群可能成為心腦血管病未來防治的新靶點。

2 代謝性腦血管病的概念及分類

目前尚無統一的代謝性腦血管病定義，基于代謝危險因素與腦血管病的相關研究證據，我們將代謝性腦血管病定義為由傳統代謝危險因素和殘余代謝危險因素導致的腦血管損害，以血管結構受損及功能障礙為主要病理生理學表現，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病、CSVD等為主要結局，干預代謝危險因素可有效改善預后的一種臨床綜合征。

代謝性腦血管病主要有代謝性缺血性腦血管病、代謝性出血性腦血管病和代謝性CSVD，其中代謝性缺血性腦血管病主要包括大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型（圖1）。目前，部分傳統代謝危險因素和代謝性腦血管病之間的關聯性已在高質量研究中被證實。例如：大動脈粥樣硬化型缺血性腦血管病的致病原因是動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂，血脂和炎癥是斑塊形成最重要的兩項代謝危險因素；小動脈閉塞型缺血性腦血管病最主要的代謝危險因素目前被認為是高血壓和糖尿病；出血性腦血管病的發病基礎與高血壓關聯明確，但與其他代謝危險因素的關聯尚在探索階段。CSVD作為一種依賴影像學診斷的疾病，其發病機制尚不明確，目前代謝性危險因素對于小血管及微循環的損害已在部分基礎研究中得到證實。在傳統代謝危險因素管理良好的基礎上，殘余代謝危險因素在近年來引起了研究者們的廣泛關注，未來需要更多的大型臨床隨機對照試驗來探索代謝性腦血管病與代謝危險因素的關系。

圖1 代謝性腦血管病的分類及代謝危險因素

3 多組學技術助力新的代謝標志物和藥物新靶點的發現

腦血管病的發生是遺傳和代謝等危險因素共同作用導致的。基于基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學的多組學技術為探索代謝性腦血管的發生、發展機制，尋找代謝性腦血管病生物標志物和藥物新靶點提供了重要抓手。

Mishra等[55]報道了迄今最大規模的卒中全基因組關聯分析（ge nome-w ide association studies，GWAS）研究，對110 182例腦血管病患者（5個種族，其中33%為非歐洲裔）和1 503 898名對照個體進行了跨種族的GWAS薈萃分析，發現了89個（新發現61個）腦血管病和腦血管病亞型的風險基因位點，并最終確定了預防或治療腦血管病的可能靶點對應的基因（包括F11、KLKB1、PROC、GP1BA和VCAM1等）。斯德哥爾摩-塔爾圖動脈粥樣硬化逆向網絡工程任務研究（the Stockholm-Tartu atherosclerosis reverse networks engineering task study，STARNET）對600例冠狀動脈疾病患者的血液、血管和代謝組織進行了RNA測序，并將GWAS結果和患者的臨床信息進行了整合分析。研究結果顯示，54%～60%與心血管代謝疾病相關的風險可以由224個基因調控共表達網絡來解釋，這些基因在代謝器官、血液和血管之間相互作用，促進了代謝性心血管病的發展。在這些基因調控網絡中，135個位于一種器官中，而其余的89個代表了跨器官的協調基因活動[56-57]。Nurmohamed等[58]應用蛋白組學技術，通過870例動脈疾病二級預防（second manifestations of arterial disease，SMART）患者的衍生隊列和AtheroExpress驗證隊列（70 0例），發現了能夠有效預測心血管事件復發風險的前4 位蛋白質預測因子：N-末端前B型利鈉肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule，KIM-1）、MMP-7和生長分化因子-15（growth and diferentiation factor，GDF-15）。有研究者應用代謝組學的方法，篩選出了與心血管病最相關的4種神經酰胺（ceramide，Cer），其中Cer（16∶0）、Cer（18∶0）、Cer（24∶1）含量升高與心血管事件風險增加顯著相關，Cer（24∶0）則可以提高對心源性死亡的預測能力[59]。Cer對心腦血管事件風險的預測能力在國際范圍內的多個研究隊列得到了驗證。Hazen團隊的研究發現腸道菌群代謝物TMAO的血漿含量增加與MACE的發生風險升高有關[60]。中國國家卒中登記研究-Ⅲ（China national stroke registry-Ⅲ，CNSR-Ⅲ）靶向代謝組學研究結果表明，血漿TMAO含量升高與腦血管病復發風險增加具有相關性[61]。

4 代謝危險因素導致多器官水平的代謝穩態失衡

在目前臨床工作中，針對腦血管病患者的主要管理模式仍然是通過調脂、降糖、降壓等措施對代謝危險因素進行單獨干預。但各個代謝途徑并非獨立存在，糖、脂之間存在復雜的代謝及轉化途徑，二者相互高度協調：游離脂肪酸水平升高降低肌肉和肝臟對胰島素的敏感性，會引起胰島素抵抗[62]；胰島素可以通過減少膽固醇吸收和脂肪分解來干擾脂質代謝[63]。二者的代謝紊亂還會引起炎癥反應，加重代謝失衡狀態[64]。維持人體代謝穩態也需要多個器官和組織的高度協調。肝臟、脂肪、肌肉和腸道等組織共同調控能量攝取和利用，連同免疫系統以及微生物組代謝共同維持代謝穩態[65]。

各個代謝器官相互作用，多種代謝途相互交織，共同構成人體的代謝網絡，往往一個器官代謝或某種代謝途徑的紊亂也會對其他器官造成影響。例如：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）不僅會造成肝臟功能損傷，還會引起脂肪組織功能障礙、胰島素抵抗和腸道菌群失調[66]，研究表明NAFLD還與心血管病獨立相關[67-68]。脂代謝紊亂不僅會引起心腦血管病、脂肪肝等疾病，還會引發胃腸道功能失調、骨骼肌等胰島素抵抗等癥狀[69-73]。糖尿病不僅會引起腦血管病、心血管病，造成視力及腎臟功能下降，還與肝臟疾病、腫瘤等相關[74-75]。

5 “一專多能”的新型代謝藥物

近年來，多項研究已證實以司美格魯肽、利拉魯肽為代表的代謝新藥在心腦血管方面具有保護作用。司美格魯肽和利拉魯肽是GLP-1受體激動劑。GLP-1是一種具有多種藥理學作用的腸促胰素。其參與的代謝機制包括以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌、降低氧化應激、減輕炎癥反應及細胞凋亡等。SUSTAIN系列全球Ⅲ期臨床研究中，SUSTAIN 6研究顯示司美格魯肽較安慰劑可降低39%的非致死性卒中風險，并驅動整體MACE風險降低26%[19]。SUSTAIN系列研究和利拉魯肽對糖尿病的作用（liraglutide effect and action in diabetes，LEAD）系列全球Ⅲ期臨床研究的結果均提示GLP-1受體激動劑可發揮強效降糖、顯著減重的作用，且可以降低患者的收縮壓、改善血脂譜（降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C水平）[76-78]。GLP-1激動劑目前已在糖尿病治療中被廣泛使用，在腦血管病患者的臨床管理中也逐漸進行推廣。

此外，靶向干預主要機體代謝的樞紐位置及共同代謝途徑的上游靶點，也能在多器官水平上糾正代謝穩態。例如：ATP-檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）作為3大營養物質共同通路三羧酸循環中的關鍵樞紐，是連接糖、脂代謝的重要中心代謝酶，與多種代謝性疾病都有著密不可分的關系。以ACLY為靶點的新型非他汀類降脂藥本貝多酸（bempedoic acid）可抑制肝臟膽固醇的合成。本貝多酸降低膽固醇（cholesterol lowering via bempedoic acid，an ACLinhibiting regimen，CLEAR）系列的4項研究先后證實，在他汀不耐受或最大耐受劑量他汀治療無效的人群中，本貝多酸降低LDL-C幅度為13.9%～28.5%[79-82]。近期首項本貝多酸降低膽固醇的臨床硬終點（cholesterol lowering via bempedoic acid，an acl-inhibiting regimen outcomes，CLEAR-Outcomes）研究結果發布，證明本貝多酸可將他汀不耐受的高膽固醇血癥患者的MACE風險降低13%（HR0.87，95%CI0.79～0.96，P=0.004）[83]。已有孟德爾隨機化研究證實了ACLY相關的單核苷酸多態性與TG降低和NAFLD生物標志物之間的關聯性[84]。ACLY與炎癥的關系在CLEAR系列研究中得到了進一步驗證：除降低LDL-C水平外，本貝多酸還可降低hs-CRP水平，抑制機體炎癥反應[81]。

6 代謝性腦血管病的挑戰和未來方向

目前，代謝性心血管病已具有明確的概念和成熟的綜合管理體系，而代謝性腦血管病的發展仍處于早期探索階段。隨著代謝性腦血管病患者數量不斷增長，如何有效防治代謝性腦血管病、建立并完善代謝性腦血管病的綜合管理模式，是目前面臨的巨大挑戰。

代謝性腦血管病的多種代謝危險因素共同作用且彼此間相互影響，因此基于多組學技術建立代謝性腦血管病的代謝譜，探索代謝性腦血管病的風險預測模型，對患者進行危險因素分層，實現早診早治，是未來的重要研究方向。開展代謝危險因素與缺血性腦血管病亞型相關性的大型臨床隨機對照試驗，獲取高級別循證醫學證據，完善缺血性腦血管病亞型下的代謝危險因素的綜合管理將是未來臨床關注的重點。新型代謝藥物顯示出的多器官水平糾正代謝失衡的效能，提示在多器官水平探究致病基因在特定組織、信號通路和分子網絡中被激活的共同作用機制，是篩選研發代謝性腦血管病新藥物靶點、研發靶向新藥的新思路。在臨床實踐中建立代謝性腦血管病的標準化平臺，完善并加強疾病的治療整體觀，有利于實現對疾病的標準化管理及長期防控。

利益聲明：本研究無利益沖突。