腦血管病二級預防抗血小板藥物研究進展

金奧銘，潘岳松

腦血管病是我國居民首要的致殘原因和第3位死亡原因，給我國衛生系統帶來沉重負擔，是影響我國居民健康的重大公共衛生問題[1]。以阿司匹林為代表的抗血小板藥物治療是降低卒中事件復發的重要手段。本文對近幾十年來腦血管病二級預防中抗血小板藥物研究的發展過程和亟待解決的問題進行介紹，以期為抗血小板藥物在腦血管病研究和臨床中的應用提供思路和參考。

1 抗血小板藥物的作用機制和種類

當血管內皮因動脈粥樣硬化斑塊破裂發生病變或損傷時，血小板會在數秒內被激活，聚集于損傷部位周圍。聚集的血小板既是血栓形成的核心，又會激活凝血系統增加血栓形成風險[2]。因此，血小板聚集在動脈血栓形成過程中發揮了重要作用。抗血小板藥物通過阻止血小板黏附、聚集和釋放進而預防血栓形成從而減少缺血性卒中事件的發生。常見的抗血小板藥物主要包括3類：環氧合酶抑制劑、ADP受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑。

環氧合酶抑制劑主要有阿司匹林和吲哚布芬。阿司匹林是應用最早、最廣泛的抗血小板藥物，作用于花生四烯酸代謝過程。阿司匹林通過非選擇、不可逆地乙酰化血小板環氧合酶從而抑制血栓素A2的合成，起到抗血小板聚集和抑制血栓生成的作用。吲哚布芬是一種選擇性、可逆性的血小板環氧合酶1抑制劑，停藥24 h內血小板功能即可恢復，且其對前列環素生成的影響小，因此胃腸道反應較少，出血風險較低。

ADP受體拮抗劑主要有氯吡格雷、替格瑞洛等。氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類藥物，口服經胃腸道吸收后，通過肝臟細胞色素P450酶代謝為活性巰基代謝物，起到抗血小板聚集作用。替格瑞洛是非噻吩吡啶類ADP受體拮抗劑，可逆性地作用于P2Y12受體[3]。替格瑞洛無須經過肝臟代謝，無首關效應，起效較氯吡格雷更快。

磷酸二酯酶抑制劑主要有雙嘧達莫和西洛他唑。雙嘧達莫主要通過抑制血小板的聚集發揮抗栓作用。西洛他唑主要通過抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶Ⅲ的活性和抑制血栓素A2發揮抗血小板聚集作用。

2 單一抗血小板治療時代（1997—2012年）

2.1 阿司匹林治療缺血性卒中的確證 過去20多年間，多項大型臨床研究和meta分析充分證明了阿司匹林在缺血性卒中治療中的重要作用。其中兩項里程碑式的臨床研究為阿司匹林治療急性缺血性卒中奠定了基礎。一項是1997年基于我國人群的隨機、安慰劑對照試驗——中國急性卒中試驗（the Chinese acute stroke trial，CAST）[4]。該試驗評價了急性缺血性卒中患者早期應用阿司匹林的療效，結果顯示，阿司匹林組與安慰劑組相比，4周治療期間內全因死亡率和缺血性卒中復發率均顯著降低。阿司匹林組出血風險雖然增加，但與安慰劑組相比，差異沒有統計學意義。另一項研究是國際多中心、隨機、開放標簽臨床試驗——國際卒中試驗（the international stroke trial，IST）[5]。該研究也得到了與CAST試驗相似的結果：在6個月的隨訪中，相比于安慰劑組，阿司匹林組死亡和致殘率顯著降低[5]。基于上述研究和后續meta分析的結果，多個國家的缺血性卒中急性期治療指南均將小劑量阿司匹林列為首要推薦。

2.2 其他抗血小板藥物治療缺血性卒中的證據 除了評價阿司匹林的療效，多項臨床研究在非急性期的卒中患者中評價了其他抗血小板藥物的療效。作為全球第1項針對全身性動脈粥樣硬化性疾病（包括缺血性卒中、冠心病和周圍動脈病）患者的二級預防研究，缺血性事件高危患者應用氯吡格雷與阿司匹林比較（clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events，CAPRIE）研究評價了氯吡格雷和阿司匹林降低血管事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡）風險的差異[6]。對該研究卒中亞組的分析發現，氯吡格雷組和阿司匹林組血管事件發生率相近，分別為7.71%和7.15%。安全性方面，兩組間的差異也不具有統計學意義。另一項隨機、雙盲、非劣效性研究——西洛他唑聯合抗血小板預防卒中研究（cilostazol stroke prevention study for antiplatelet combination，CSPS）2在非心源性缺血性卒中患者中評價了西洛他唑對比阿司匹林的有效性和安全性[7]。研究結果顯示，西洛他唑在降低卒中復發風險上不僅非劣甚至優于阿司匹林，同時出血事件發生率更低。不過，西洛他唑組的頭痛、腹瀉等其他不良反應發生率較阿司匹林組顯著增加。

2.3 單一抗血小板藥治療到雙聯抗血小板藥治療的早期探索 臨床應用單一抗血小板藥物治療缺血性卒中后，非致殘性腦血管事件高危人群的卒中復發率仍居高不下[8]。對此，國際多項大型臨床研究開始了雙聯抗血小板藥物治療的探索。氯吡格雷與近期T I A/缺血性卒中高危患者的動脈粥樣硬化血栓形成管理（ma n agement of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischemic attacks or ischemic stroke，MATCH）研究表明，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷聯合阿司匹林在減少主要終點事件——復合終點（缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院）和次要終點事件方面沒有顯著獲益[9]。與此同時，雙聯抗血小板組發生嚴重出血的風險顯著高于單用氯吡格雷組。卒中二級預防（prevention regimen for effectively avoiding second strokes，PRoFESS）研究顯示，阿司匹林聯合緩釋雙嘧達莫復方制劑與氯吡格雷預防卒中復發及血管性事件的療效相當，但阿司匹林聯合緩釋雙嘧達莫復方制劑組主要出血事件（包括顱內出血）的發生風險顯著高于氯吡格雷組[10]。此外，頭痛是阿司匹林聯合緩釋雙嘧達莫復方制劑組常見的不良事件，該組因頭痛而停藥的比例約為氯吡格雷組的6倍。皮質下小卒中二級預防（secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3）研究納入3020例6個月內發生腔隙性卒中的患者，給予阿司匹林（375 mg/d）或阿司匹林聯合氯吡格雷（75 mg/d）治療，平均隨訪3.4年[11]。研究結果發現，雙聯抗血小板方案不降低卒中復發風險，反而增加了出血和全因死亡風險。上述3項研究均以失敗告終，提示阿司匹林聯合其他抗血小板藥物在缺血性卒中患者的治療中未能增加療效，反而增加了出血風險。

3 雙聯抗血小板治療時代（2013年至今）

3.1 CHANCE研究首次突破雙聯抗血小板禁區 雙聯抗血小板治療在經歷了漫長的艱難探索后，2013年終于迎來了轉機。我國學者提出了針對輕型缺血性卒中或TIA患者，采用短程、雙聯抗血小板治療方案可能獲益的觀點。隨后開展的氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究共納入了5170例發病24 h內的輕型卒中或TIA患者，隨機分配到阿司匹林聯合安慰劑組或阿司匹林聯合氯吡格雷組，雙聯治療的時間為21 d[12]。研究結果顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷相比單用阿司匹林降低了患者32%的3個月卒中復發風險，同時不增加出血風險。至此，CHANCE研究打開了雙聯抗血小板治療時代的大門。

3.2 雙聯治療被驗證，改寫國際多項臨床指南 CHANCE研究發表后，國際上多項研究對短程、雙聯抗血小板治療方案進行了驗證。氯吡格雷聯合阿司匹林治療新發TIA和輕型卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究與我國的CHANCE研究目的一致，旨在評價在新發輕型卒中或TIA患者中應用阿司匹林聯合氯吡格雷能否比單用阿司匹林更有效地降低早期卒中復發風險[13]。該研究共納入多個國家和地區263個中心的4881例卒中患者，隨機分配到阿司匹林組或阿司匹林聯合氯吡格雷組，雙聯治療時間為90 d。結果顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷顯著降低了卒中復發的風險，不過相比于CHANCE研究，POINT研究中雙聯治療增加了嚴重出血的風險。POINT研究進一步證實了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療的優勢。

替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and ASA for prevention of stroke and death，THALES）研究共納入11 016例發病24 h內的非心源性、非嚴重缺血性卒中或高危TIA患者，隨機分配到阿司匹林組或阿司匹林聯合替格瑞洛組，雙聯治療時間為30 d[14]。結果顯示，相比于單用阿司匹林，阿司匹林聯合替格瑞洛可顯著降低患者的30 d卒中或死亡風險[14]。該研究為阿司匹林聯合替格瑞洛雙聯治療提供了有力證據。

基于CHANCE、POINT、THALES等研究的結果，美國缺血性腦血管病二級預防指南和歐洲卒中指南均對發病24 h內的非心源型、栓塞型輕型缺血性卒中或高危TIA患者建議進行21 d的雙聯抗血小板治療，之后改為單藥抗血小板治療。

3.3 精準化雙聯治療方案的提出 在CHANCE 研究基因亞組分析的基礎上，CHANCE2研究進一步探索了基因指導下的精準化雙聯抗血小板治療方案[15]。該項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的急性非致殘性腦血管事件高危人群中評價了替格瑞洛聯合阿司匹林相比氯吡格雷聯合阿司匹林降低3個月內卒中復發風險的效果[15]。結果顯示，替格瑞洛聯合阿司匹林相比氯吡格雷聯合阿司匹林可進一步降低23%的3個月卒中復發風險，兩組中重度出血的差異無統計學意義。CHANCE2研究發表后，輕型缺血性卒中和高危TIA患者的抗血小板治療進入了短程、精準化的雙聯時代。

4 抗血小板治療其他進展及亟待解決的問題

隨著雙聯抗血小板藥物治療研究的深入，研究者開始考慮更為強化的短程三聯抗血小板藥物治療能否進一步預防卒中復發。英國諾丁漢大學開展的多中心、隨機對照試驗——三聯抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）研究在急性非心源性缺血性卒中或TIA患者中進一步評價了阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷三聯抗血小板治療的安全性及有效性[16]。該研究于2016年3月在數據監察委員會的建議下提前終止。研究并未發現三聯抗血小板治療有更佳的效果，但其出血風險顯著增加。更為強化的三聯抗血小板治療缺血性卒中和TIA的有效性和安全性仍有待進一步探索。

相比于輕型缺血性卒中領域抗血小板治療研究的捷報頻傳，中重度缺血性卒中患者的抗血小板治療方案仍在艱難探索。因存在抗血小板藥物抵抗和胃腸不耐受等問題，研究者一直在積極探索有更多獲益性的抗血小板治療方案。最近一項在我國開展的隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照的非劣效性研究——吲哚布芬對比阿司匹林治療急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischaemic stroke，INSURE）研究在中重度缺血性卒中患者中評價了吲哚布芬與阿司匹林治療的有效性和安全性[17]。研究沒有足夠的證據表明吲哚布芬在降低3個月卒中復發風險方面不劣于阿司匹林。安全性方面，雖然吲哚布芬組的中度或重度出血率低于阿司匹林組，但差異未達到統計學意義。對于中重度缺血性卒中患者，目前還未有研究成功證實抗血小板藥物的明確獲益。這類人群病情復雜多變，合并癥較多，卒中復發率高。未來還需進一步的研究針對這部分患者探索個體化、精準化的抗血小板治療方案。

缺血性卒中的抗血小板治療二級預防是當前研究的熱點，近年來抗血小板治療逐漸趨于個體化和精準化。我國的缺血性卒中抗血小板治療研究已取得了實足的成績，但仍有不少臨床問題值得深入探討。