平臺試驗設計及案例分析

王曉宇，張潤華，2，3，趙博特，劉改芬，2，3

1 平臺試驗設計背景

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作為評價干預措施的金標準，被廣泛應用于臨床研究中[1]。但隨著研究的進展和新的臨床數據的產生，傳統的試驗設計難以滿足實時調整的需要和個體化診療要求，此外，評價多種干預措施時，傳統試驗設計需要耗時耗力地進行多個獨立的試驗，是導致試驗效率低和阻礙藥物開發的重要因素之一[2-3]。因此，尋找高效的試驗設計方法迫在眉睫。

2018年，美國食品和藥品管理局提出了一種新型試驗設計方法——主方案試驗設計（master protocol），旨在在單一總體方案下單獨或聯合評價多種療法或對多種疾病的療效，包括籃式設計（basket trial）、傘式設計（umbrella trial）和平臺試驗設計（platform trial）3種研究設計方法[4-5]。其中，平臺試驗旨在長期、動態地評價某種疾病的多種治療方法，并允許新的試驗藥物隨時加入，有利于最佳干預方式的選擇和新型藥物及干預方式的評價[6]。2021年1月，國家藥品監督管理局藥品審評中心頒布《藥物臨床試驗適應性設計指導原則（試行）》，為我國建立和運行籃式、傘式和平臺試驗提供了試驗思路和指導意見[7]。平臺試驗設計依賴其高效、靈活、共享的特點，在臨床研究中受到愈加廣泛的關注[6]。

2 平臺試驗設計思路

平臺試驗用于評估多種藥物/治療措施對同一疾病的療效，從而尋找對該類疾病最好的治療策略，是持續性、動態的研究過程。圖1展示了較為常規的平臺試驗設計思路[8]。在試驗開始時，招募的患者接受篩查，根據篩查結果將患者隨機分配到常規治療組、藥物1組和藥物2組。以常規治療組作為對照，評估兩種藥物的療效。在試驗進程中，研究人員按照原定計劃進行兩次期中分析和一次最終分析。在第一次期中分析中，藥物1滿足事先設定的試驗“成功”或“失敗”的標準，該組終止，藥物2進行既定計劃的最終分析。當有證據表明藥物3與藥物4具有潛在療效時，研究人員分別在第一次和第二次期中分析過程中將其引入平臺，與之前納入的患者共享同一個對照組，重復上述試驗過程。

圖1 常規平臺試驗設計示意

圖2展示了涉及生物標志物的平臺試驗設計思路[4]。在試驗開始時，利用統一的生物標志物篩選平臺，對招募的患者進行標志物A和B的篩查，并根據結果將其分配到標志物A陽性組、標志物B陽性組和標志物均為陰性組。隨后，標志物A陽性組患者被隨機分配到藥物1組、藥物2組和標準治療A組，以標準治療A組為對照，評估藥物1和藥物2的療效。當藥物1符合事先設定的試驗“成功”標準時，藥物1取代標準治療A成為新的對照。藥物2完成原計劃入組并停止新的入組。當靶向標志物A的新藥物5出現后，標志物A陽性組進行隨機化分組，分為藥物5組和替代原有標準治療的藥物1組，以藥物1作為對照，評估藥物5的療效。當藥物3未達到試驗“成功”標準時，標志物B組停止入組新的患者，藥物3組的研究也因患者未獲益而終止。此時，標志物B陽性患者被分配到標志物陰性組。當研究過程中出現了新的標志物C及其對應的靶向藥物6時，設立新的標志物C陽性組，對患者進行生物標志物A和C的篩查并分配到適當的標志物組，重復上述試驗進程。

圖2 生物標志物平臺試驗設計思路

3 平臺試驗設計的特點及其與籃式設計、傘式設計的關系

平臺試驗設計作為主方案試驗設計的重要組成部分，受主方案設計整體框架的約束，在主方案約束下可加入或終止子研究，隨著時間推移而持續進行，沒有固定的終止日期。平臺試驗遵循適應性隨機化設計，在不破壞試驗的整體性和有效性的前提下，可以根據前期的試驗和積累的信息與數據，對后續的試驗方案進行調整，遵循盡可能讓更多患者獲益的原則，以研究積累的數據為基礎進行治療分配，將更多的患者分配到更有效的治療組。籃式設計、傘式設計與平臺試驗設計均為主方案試驗設計的重要組成，三者之間有一定的聯系和區別（表1）[4，9]?；@式設計是一種將多類疾病聯合起來，篩選出共同的作用靶點，進而評價特定的治療方式對該靶點作用效果的研究設計?；@式設計涉及多種疾病，尤其有利于對罕見病的研究，但同時由于不同疾病的治療方案不同，該試驗設計的對照組選擇略顯困難。相反，傘式設計是對同一類疾病的多種生物標志物進行篩查，進而評價各類標志物對應的靶向治療對該疾病的療效，有助于針對同一疾病探索不同的有效治療方案。由于疾病類型單一，傳統的治療方式可作為共享對照組，因此，對照組的選擇更加方便快捷。平臺試驗設計與傘式設計相似，均研究多種靶向治療方案對同一疾病的療效，但平臺試驗設計是持續性的、動態的過程，有利于治療方案的更新，且設計和執行均較為復雜。

表1 籃式設計、傘式設計和平臺試驗設計的特點

4 平臺試驗設計中需要考慮的重要問題

平臺試驗設計具有共享性和靈活性的特點，被越來越多地應用在大規模臨床研究中[10-12]。在平臺試驗的準備階段，研究人員需考慮以下幾個問題（表2）[8]。

表2 平臺試驗設計中需要考慮的重要問題

①為保證試驗效能，可以同時引入的干預組的最大數量是多少？

平臺試驗通常根據其可操作性和可行性預先確定最大干預臂的數量，隨著招募的臂的數量增加，入組時間不斷增加，數據管理和物資供應的壓力也會逐漸增加[13-15]。

②試驗進程中新加入的治療組是否可以選擇過去已入組的對照？

目前已有研究解釋了對照組的時效性，當應用于臨床的治療方案或試驗方案改變，可能影響對照組數據的準確性時，應更換為新的對照組；反之，如無足夠證據證明對照組數據發生改變，則可使用已入組對照[8]。

③在試驗進程中應進行幾次期中分析？

平臺試驗允許早期終止某項干預，沒有校正的期中分析可能終止有效的干預，增加了假陰性錯誤的風險；在部分平臺試驗中，某項干預達到原定的“成功”標準而終止，并未進行校正的期中分析，增加了假陽性錯誤的風險[16-17]。因此，對期中分析的次數進行適當的統計調整尤為重要。

④期中分析與最終分析的結局指標有何關聯？

在期中分析時，結局指標應盡量與最終分析的主要結局相同，但在主要結局難以獲得的情況下，可以使用更易測量的替代結局進行期中分析；此外，替代結局須與主要結局之間有著較強關聯，不應使用無關的結局指標[8，18]。例如：在慢性淋巴細胞白血病的治療方式研究中，期中分析結局可選擇無進展生存期這一與主要結局（總生存期）高度相關的指標[19]。

⑤應在何時進行期中分析？

過早的進行期中分析易出現樣本量不足引起的隨機誤差[16-17]。應綜合多種因素決定適當的期中分析時間，如干預和隨訪的持續時間、入組數量和速度以及預期的治療效果等[16]。

⑥新的干預組的加入需要考慮哪些科學問題？

干預組的引入需考慮預先制定的科學標準。在進展性或轉移性前列腺癌的全身治療：藥物療效評估（systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer：evaluation of drug efficacy，STAMPEDE）研究中規定，新的干預組引入時，應有證據表明其具有較強的生物學合理性和抗腫瘤活性[11]。在通過影像和分子分析預測治療效果的系列研究調查2（investigation of serial studies to predict your therapeutic response with imaging and molecular analysis 2，I-SPY2）研究中，新的干預組應具有較強的生物學合理性，并有至少一項臨床Ⅰ期試驗表明其與紫杉烷類藥物聯用時具有安全性[12]。

⑦應在何時引入新的干預組？

在平臺試驗進程中，對照組隨時間推移而更新，因此，適時引入新的干預組至關重要[8]。在STAMPEDE研究中，研究人員綜合了前期試驗結果和多項RCT的系統分析結果后，發現多西他賽改善了前列腺癌患者生存率，將多西他賽聯合雄激素剝奪療法替代原有雄激素剝奪療法，作為前列腺癌的標準療法[10，20-21]。

5 平臺試驗設計案例分析

評估新型冠狀病毒（corona virus disease 2019，COVID-19）感染的多種靶向治療方法療效的COVID-19治療隨機評估（randomised evaluation of COVID-19 therapy，RECOVERY）研究[22]，采用了大規模的隨機對照臨床試驗設計，該平臺試驗旨在評估多種潛在有效的治療方式，包括洛匹那韋/利托那韋、干擾素-β和小劑量皮質類固醇等對COVID-19的療效。試驗開展過程中隨時加入其他待評估的治療手段。符合條件的COVID-19感染患者在簽署知情同意書后加入該平臺，被隨機分組后接受各組的特定治療。試驗的主要結局為28 d死亡，次要結局為候選藥物對住院時間、通氣需求及腎臟替代治療的影響。該平臺的各類治療方式處于不斷更新狀態，當有證據表明存在潛在有效的治療方式時，及時將其添加為新的干預組，當現有的或新的治療手段確認有效或無效時，及時移除該干預組，并將有效的治療方式替代常規治療成為新的對照組。截至2022年5月，由于不同的藥物引入或刪除，此研究的版本已被更新至V25.0，圖3展示了該試驗重要版本的更新時間和內容[22]。目前，試驗結果顯示巴瑞替尼、地塞米松、單克隆抗體組合、托珠單抗可降低COVID-19感染住院患者的28 d死亡率。

圖3 新型冠狀病毒感染治療隨機評估研究版本更新

平臺試驗設計針對單一疾病可同時評價多種藥物，并可根據不同的藥物療效，動態地調整干預組。與傳統的RCT相比，平臺試驗更加靈活和高效，加快了新藥研發和開發標準治療方案的進程。但同時，平臺試驗設計較為復雜，在持續的試驗進程中需要消耗較多的時間和資源[23]。在后續的研究中，可進一步完善平臺試驗研究設計中面臨的問題，提升其可操作性。平臺試驗設計有望在臨床研究領域發揮更加重要的作用，為臨床治療方法的改進和患者受益做出積極貢獻[24]。