INSURE研究解讀：吲哚布芬在卒中領域的應用價值

蒲善宇，潘岳松，王擁軍

吲哚布芬是一種可逆性環氧合酶-1（cyclooxygenase 1，COX-1）抑制劑，與阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛等抗血小板藥物相比，吲哚布芬可通過抑制血小板COX-1，減少血栓素合成，阻斷血小板聚集，并且其抗血小板作用可在停藥后24 h內消退，所以其出血風險可能低于上述其他抗血小板藥物。最近發布的吲哚布芬對比阿司匹林治療急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischemic stroke，INSURE）研究未能證明吲哚布芬降低急性中重度缺血性卒中復發風險的作用不劣于阿司匹林，這引起了臨床對該藥在預防卒中復發方面應用的疑慮[1]。事實上，每種抗血小板藥物均有其適應證和不足，選擇適當的抗血小板藥物需要全面評估患者情況。在部分患者群體中，吲哚布芬仍然可作為阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的替代品，尤其是在易發生胃腸道反應和出血風險高的患者群體中。此外，吲哚布芬可能在某些特定的卒中亞組人群中具有潛在的應用價值。

1 INSURE研究及結果概述

INSURE研究的主要結果發表在2023年第6期Lancet Neurol上[1]。該研究對“吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者90 d卒中復發風險方面不劣于阿司匹林”的假設進行檢驗，是一項隨機、雙盲、對照、非劣效性的多中心臨床試驗，在中國的163個分中心進行。INSURE研究是目前唯一比較吲哚布芬和阿司匹林用于卒中二級預防的大規模臨床試驗，其結果顯示，對于急性中重度缺血性卒中患者，沒有足夠的證據表明吲哚布芬在降低90 d卒中復發風險方面不劣于阿司匹林。研究數據分析顯示，吲哚布芬組的卒中事件復發率高于阿司匹林組，但吲哚布芬組中度或重度出血的風險有低于阿司匹林組的趨勢，不過這種趨勢未達到統計學意義。既往臨床研究提示，使用吲哚布芬治療缺血性心腦血管疾病，患者的胃腸道損傷和出血風險低于阿司匹林[2]。最近發表的冠狀動脈藥物支架術后比較吲哚布芬與阿司匹林的隨機對照試驗（a randomized controlled trial of indobufen versus aspirin aftercoronary drug-eluting stentimplantation，OPTION）表明，吲哚布芬聯合氯吡格雷與阿司匹林聯合氯吡格雷相比，可顯著降低肌鈣蛋白陰性且接受冠狀動脈藥物洗脫支架置入術患者的1年凈不良臨床事件[心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明確的或可能的支架內血栓或出血學術研究聯盟標準（Bleeding Academic Research Consortium criteria，BARC）中的2型、3型和5型出血]風險，這一效果主要是由出血事件的減少驅動的，而沒有缺血事件的增加[3]。上述研究結果表明，吲哚布芬可能具有更“溫和”的抗血小板作用，其出血風險更低，臨床應用可能更安全。

2 常用抗血小板藥物的特點

抗血小板治療是缺血性卒中和TIA發作二級預防的重要策略，在臨床實踐中，選擇預防卒中復發的抗血小板藥物是一個關鍵問題。事實上，阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、吲哚布芬以及其他抗血小板藥物都有各自的特點和特定的臨床適應證（表1）。

表1 常用抗血小板藥物的特點和應用比較

每種抗血小板藥物都有其優勢和劣勢，并適用于不同的臨床情況。阿司匹林是一種不可逆的COX-1抑制劑，是目前最常用的抗血小板藥物，用于輕度或嚴重卒中患者的二級預防。然而，部分患者可能存在阿司匹林抵抗[4]，還有部分患者存在阿司匹林相關胃腸道不耐受和出血的風險[5]。西洛他唑是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有抗血小板、抗血栓形成和血管舒張作用。中國和日本的兩項研究證明西洛他唑用于亞洲人群卒中二級預防有效且安全[6-7]。不過，應用西洛他唑時，患者頭痛、腹瀉、心悸、頭暈的發生率高于阿司匹林，這可能限制了西洛他唑在卒中二級預防中的應用。氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，可單獨使用，也可作為與另一種抗血小板藥物（如阿司匹林）雙聯治療的一部分，用于治療輕度卒中或TIA患者。然而，對于CYP2C19、ABCB1和F2R變異基因攜帶者，氯吡格雷的療效受到基因多態性的影響[8-12]。對于這部分患者，可以考慮使用其他抗血小板藥物，如替格瑞洛或吲哚布芬。吲哚布芬是一種可逆性的COX-1抑制劑，其胃腸道反應和出血風險較低，停藥后24 h內患者的血小板功能即可恢復。目前吲哚布芬被建議作為高出血風險或高消化道損傷風險卒中患者的抗血小板治療方案[12]。

3 INSURE研究的啟示

INSURE研究多個安全性終點的結果顯示，吲哚布芬的安全性有優于阿司匹林的趨勢。主要安全性終點方面，組間差異雖未達到統計學意義，但吲哚布芬組中根據鏈激酶和t-PA在冠狀動脈閉塞全球應用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定義的中重度出血發生率低于阿司匹林組；此外，吲哚布芬組90 d內發生顱內出血的比例低于阿司匹林組。次要安全終點方面，接受吲哚布芬治療的患者90 d和1年內任何出血事件的發生率均低于阿司匹林治療的患者；吲哚布芬組的不良事件發生率低于阿司匹林組，兩組嚴重不良事件的發生率相似，吲哚布芬組略低于阿司匹林組。盡管這些安全性終點的組間差異未達到統計學意義，但這些結果都指向吲哚布芬的安全性更優。

INSURE研究的結果在一定程度上引起了臨床醫師對使用吲哚布芬預防卒中復發的關注。這是否意味著吲哚布芬暫時宣告退出卒中二級預防領域？顯然并非如此。首先，所有的隨機對照試驗都會集中在一個特定的研究問題上，其結果不能被推廣到所有患者具體的臨床情況。INSURE研究的重點是比較在中重度卒中患者中吲哚布芬和阿司匹林的二級預防作用，排除了心源性卒中、較輕（NIHSS評分<4分）或較重（NIHSS評分>18分）卒中或接受過血栓切除術的患者。其次，INSURE研究是一項吲哚布芬和阿司匹林單一用藥的比較試驗，其結果不能代表吲哚布芬加用其他抗血小板藥物聯合抗血小板策略的有效性和安全性。再次，吲哚布芬仍可作為高出血風險或消化道損傷風險卒中患者的抗血小板治療選擇。部分患者存在阿司匹林抵抗，或有與阿司匹林相關的胃腸道不耐受和出血風險，或攜帶CYP2C19功能缺失等位基因而對氯吡格雷有耐藥性等問題。在這些情況下，吲哚布芬是一種替代藥物。最后，吲哚布芬可能在某些潛在的亞組患者中有不劣于阿司匹林的作用。INSURE研究的亞組分析結果顯示，吲哚布芬在女性、既往接受過抗血小板治療、發病至隨機化時間<24 h和NIHSS評分≥10分的亞組患者人群中有不劣于阿司匹林的趨勢[1]。

綜上所述，在選擇抗血小板藥物前需要進行綜合、全面的患者評估，考慮患者的病史、癥狀、年齡、性別、遺傳因素和其他藥物治療等多種因素。根據不同患者的情況，結合不同藥物的適應證、優缺點、安全性、不良反應以及經濟成本等要素綜合考慮。盡管INSURE研究未能證實吲哚布芬在急性中重度卒中整體人群中的有效性非劣于阿司匹林，但吲哚布芬仍有其適用的卒中人群。考慮到吲哚布芬在安全性方面的潛在優勢和亞組分析結果的陽性信號，未來的研究可以將重點放在探索吲哚布芬的適用亞組人群上。