吸煙與急性肺栓塞危險分層及嚴重程度的相關(guān)性

邵斌霞,王 瑋,何 斌,張勁松,高玉娟,仝瀚文

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是心血管系統(tǒng)的危急重癥之一,是由于栓子阻塞肺動脈或其分支而引起的一組疾病或臨床綜合征[1]。研究表明,APE已成為繼冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和缺血性腦卒中后心血管系統(tǒng)疾病死亡的第三大常見原因[2]。由于發(fā)病隱匿,且臨床癥狀和體征缺乏特異性,APE在臨床常被漏診、誤診,被稱為“安靜的殺手”。近年來,隨著CT肺動脈造影技術(shù)的普及,使得越來越多的APE病人能夠被及時診斷。研究結(jié)果顯示,不同危險分層的APE病人,其病情嚴重程度和疾病預后差異較大[3]。肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension,PAH)作為APE危險性的重要影響因素,其嚴重程度與APE的嚴重程度密切相關(guān),為影響疾病進程的獨立危險因素,也是重要的預后因素[4]。研究顯示,吸煙可促進PAH的發(fā)生發(fā)展[5]。因此,認識吸煙與APE危險分層及嚴重程度的關(guān)系,了解其致病機制,對及時識別危重APE及延緩病程進展具有重要意義。本研究回顧性分析南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2016年3月1日—2021年12月1日收治的APE病人的臨床資料及診治經(jīng)過,研究吸煙與APE危險分層及嚴重程度的相關(guān)性,并分析吸煙對APE病人肺動脈壓力的影響,探討吸煙對APE病情嚴重程度的影響及可能機制,為APE的預防、診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月1日—2021年12月1日于南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診就診的244例APE病人的臨床資料及診治經(jīng)過,其中男119例(48.8%),女125例(51.2%);年齡21～80(50.0±9.6)歲。根據(jù)病情嚴重程度分為非危重組(186例)和危重組(58例)。參照《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]將APE分為低危、中低危、中高危和高危。其中低危和中低危病人僅進行抗凝治療,而中高危和高危病人因死亡風險較高,必要時在抗凝治療的基礎上加再通治療,包括靜脈溶栓、介入碎栓或手術(shù)取栓。

1.2 納入與排除標準 納入標準:符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[2]中APE的相關(guān)診斷標準;經(jīng)多層螺旋CT肺動脈造影確診;年齡18～80歲;簽署知情同意書。排除標準:孕婦;合并慢性或急性感染;嚴重肝、腎等臟器功能不全者;臨床資料不全者。

1.3 觀察指標 選擇納入的評估因素參考簡易肺栓塞嚴重程度指數(shù)[7](simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)中的惡性腫瘤等指標和病人的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、高血壓、慢性肺部疾病、惡性腫瘤、4周內(nèi)手術(shù)、肺栓塞堵塞程度等資料。吸煙定義為每日≥1支或每周≥7支,持續(xù)至少半年。慢性肺部疾病指存在阻塞性呼吸睡眠暫停、胸廓畸形、支氣管擴張、支氣管哮喘、非吸煙相關(guān)性PAH之一者。需特別說明的是,由吸煙引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)歸于因變量“吸煙”進行多因素分析,而非“慢性肺部疾病”。肺栓塞堵塞程度參考Hariharan等[8]的CT肺動脈造影嚴重程度分數(shù)(CT pulmonary angiography severity score,CT-PASS)。CT-PASS=右肺最大充盈缺損(mm)+左肺最大充盈缺損(mm),最大充盈缺損的測量值為動脈長軸截面最大缺損的寬度(見圖1),CT-PASS由兩名5年以上工作經(jīng)驗的急診科醫(yī)師分別獨立打分,取兩者的平均值。

圖1 CT-PASS示例(箭頭處為動脈長軸截面最大缺損寬度。該病人右肺最大充盈缺損16.5 mm,左肺最大充盈缺損12.5 mm,故CT-PASS為29 mm)

1.4 APE危險性定義及相關(guān)指標 根據(jù)CT-PASS值將剔除慢性肺部疾病后剩余病例分為堵塞嚴重組(CT-PASS>20 mm)和堵塞非嚴重組(CT-PASS≤20 mm)[8],比較兩組吸煙者和非吸煙者的APE危重程度和肺動脈壓力。APE危重程度以危重APE(高危和中高危)占比表示。肺動脈壓力通過心臟超聲測得,肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)=三尖瓣反流壓+右心房壓[9]。sPAP≤35 mmHg為正常肺動脈壓,36～59 mmHg為低中度PAH,≥60 mmHg為重度PAH[10]。

2 結(jié) 果

2.1 非危重組與危重組一般資料比較 兩組病人年齡、吸煙、慢性肺部疾病、CT-PASS比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 非危重組與危重組一般資料比較

2.2 APE病人危重情況的多因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,吸煙、慢性肺部疾病、CT-PASS是發(fā)生危重APE的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 APE病人危重情況的多因素分析

2.3 吸煙對APE嚴重程度的影響 剔除存在慢性肺部疾病的病人40例,剩余204例病人根據(jù)CT-PASS分為堵塞非嚴重組(CT-PASS≤20 mm,151例)和堵塞嚴重組(CT-PASS>20,53例),兩組危重APE均為21例。分別比較兩組吸煙和非吸煙者危重APE的發(fā)病率。在阻塞嚴重組中,吸煙者危重APE發(fā)病率明顯高于非吸煙者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而堵塞非嚴重組中,兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 吸煙對APE嚴重程度的影響 單位:例(%)

2.4 吸煙對APE肺動脈壓力的影響 在堵塞非嚴重組中,吸煙者存在PAH的占比明顯高于非吸煙者(P<0.05),吸煙者與非吸煙者重度PAH占比比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在堵塞嚴重組中,吸煙者和非吸煙者PAH占比比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但重度PAH在吸煙者中占比明顯高于非吸煙者(P<0.05)。詳見圖2、圖3。

圖2 堵塞非嚴重組吸煙對APE肺動脈壓力的影響

圖3 堵塞嚴重組吸煙對APE肺動脈壓力的影響

3 討 論

APE是常見的心血管系統(tǒng)疾病,也是常見的三大致死性心血管疾病之一[2]。近年來,由于生活方式的改變、高血壓病發(fā)病率的增加、人口老齡化及預期壽命延長等原因,APE的發(fā)病率呈上升趨勢。同時,隨著CT肺動脈造影技術(shù)的普及,使APE的檢出率升高[11]。不同危險分層的APE病人,其病情嚴重程度和疾病預后差異較大。根據(jù)2019年歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲呼吸學會(ERS)指南的危險分層,高危和中高危APE有較高的致死性,必要時須盡早溶栓或手術(shù)治療;而低危APE則相對安全,甚至門診隨訪即可[3]。因此,對危重APE應予以重視,研究其危險因素及潛在機制具有一定的實際意義。研究顯示,APE的堵塞程度與其危害性密切相關(guān),肺動脈主干的大面積栓塞往往比分支的小面積栓塞更具危險性[1]。2011年美國心臟病協(xié)會(AHA)指南也曾以大面積(massive)和次大面積(submassive)命名有較高危險分層的APE[12]。但其兩者間并非簡單的線性關(guān)系,堵塞程度并不能直接決定APE的危害性。此外,病人自身狀況也會影響機體對APE的耐受能力,進而影響其預后,如sPESI評分包含年齡>80歲、腫瘤病史、慢性心肺疾病史,符合其中任一項,則該APE病人30 d病死率將顯著增加[13]。由此可見,危重APE的危險因素存在復雜性和多樣性,肺栓塞堵塞程度、年齡、腫瘤病史、慢性循環(huán)和呼吸功能異常等多種因素獨立或共同參與其中。本研究結(jié)果顯示,危重APE的獨立危險因素包括肺栓塞堵塞程度和慢性肺部疾病史,這與以往報道[14]相符。APE作為心血管系統(tǒng)疾病,其嚴重程度也受其他循環(huán)系統(tǒng)疾病的影響,研究顯示,冠狀動脈鈣化和心功能衰竭是導致APE病人30 d死亡的風險因素[15-16]。盡管高血壓與多數(shù)心血管疾病發(fā)生相關(guān)[17],但本研究結(jié)果未顯示高血壓是APE嚴重程度的獨立危險因素。推測高血壓也許能經(jīng)心血管疾病間接影響APE,但并非直接影響因素。需特別指出的是,本研究還發(fā)現(xiàn)吸煙也是其獨立危險因素之一。對于吸煙和APE的關(guān)系,既往研究大多集中于吸煙是否會增加APE的發(fā)病風險,而非對APE嚴重程度的影響。

進一步研究發(fā)現(xiàn),堵塞非嚴重組APE有吸煙史的病人發(fā)生PAH比例明顯高于非吸煙者;而對于堵塞嚴重APE,重度PAH發(fā)生率在吸煙者中明顯高于非吸煙者,且危重APE在吸煙者中比率也明顯更高。由此推測,吸煙可能通過升高肺動脈壓力而增加APE嚴重程度,若同時合并累及肺動脈主干的大面積堵塞,則更易形成致命風險的危重APE。其中可能涉及如下機制:首先,PAH是導致危重APE的關(guān)鍵因素,右心衰竭是APE致死的直接原因,而右心負荷過重則直接源于過高的肺動脈壓力,當右心室無法克服肺動脈壓力有效做功泵血時,將引起回心血容量減少,進而有效循環(huán)血量不足,最終導致血壓下降甚至休克[3];其次,吸煙可以升高肺動脈壓力,進一步增加APE的嚴重性。吸煙不僅誘發(fā)PAH的病理改變,直接啟動PAH的發(fā)生,還能夠通過引起COPD間接導致PAH[5]。PAH的病理基礎是肺動脈內(nèi)膜功能障礙和平滑肌層增生,促使血管舒張功能減弱和管徑變小[18]。既往研究結(jié)果顯示,煙草煙霧可激發(fā)活性氧自由基的釋放和炎性細胞的大量浸潤,損傷血管內(nèi)皮,并造成肺血管收縮和管壁增生[19]。Ferrer等[20]和Seimetz等[21]分別在煙草煙霧暴露的豚鼠和小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),肺血管平滑肌細胞發(fā)生了增殖,肺血管出現(xiàn)重構(gòu),肺動脈壓力明顯升高,而這些改變均早于肺泡結(jié)構(gòu)的破壞。人群隊列研究也發(fā)現(xiàn),吸煙且呼吸功能正常者,體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)肺動脈內(nèi)皮功能失調(diào)和平滑肌增生[22]。以上研究表明,吸煙引起PAH的病理變化可先于COPD出現(xiàn)。當長期吸煙導致COPD時,肺組織結(jié)構(gòu)受到破壞,伴隨著肺血管重構(gòu)和缺氧會進一步促進PAH的發(fā)生發(fā)展。最后,當吸煙史結(jié)合其他危險因素,更易引起危重APE的發(fā)生。既往研究報道,當血栓堵塞達到肺動脈床總截面積的30%～50%時,將出現(xiàn)PAH,增加右心室后負荷[3]。若在此基礎上合并有長期吸煙史,則PAH會進一步加重,更易誘發(fā)右心衰竭,導致不良預后。

綜上所述,吸煙是APE危險分層及嚴重程度的獨立危險因素,吸煙者發(fā)生重度PAH和危重APE的風險程度較不吸煙者高,吸煙通過引起并加重PAH進而增加APE的危害性,在合并嚴重堵塞情況下更易導致危重APE的發(fā)生。由于條件受限,本研究對肺動脈壓力的測算是由心臟超聲測出三尖瓣反流壓而間接得出,其準確性弱于漂浮導管的直接測定,但漂浮導管屬于有創(chuàng)操作,限制了其在本研究中的開展。因此,本研究未直接分析肺動脈壓數(shù)值,而是參考以往報道將病人劃歸為正常肺動脈壓、低中度PAH和重度PAH進行研究,以減少誤差。所以,吸煙對PAH的作用機制及APE病人的影響程度均有待進一步的研究。